近期，二甲双胍引起热议，有观点认为其存在新疗效，亦有观点认为该药存在肾毒性，应慎用。前段时间，ChatGPT之父阿尔特曼被曝使用二甲双胍抗衰老，将这款药重新推向公众视野。

二甲双胍自1954年被发现降低血糖作用以来，被广泛用作2型糖尿病（T2D）的一线治疗药物。作为一款已过专利保护期多年、价格低廉的药物，每隔一段时间，学界仍有新发现。

新疗效：潜力广缺大型研究

二甲双胍对多种疾病具有治疗意义，包括T2D、肥胖、心血管疾病、多囊卵巢综合征（PCOS）、衰老和衰老相关疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、眼科和妇科疾病等。业内专家建立了一个时间表，描述其已得到临床前和临床试验证实的适应症应用，时间线可以追溯到1957年（详见表1）。

不过需指出的是，尽管隔一段时间学界便会发现二甲双胍新疗效，但其中多数证据基于体外与体内研究，且有些研究使用浓度远超治疗浓度。二甲双胍被确定为基本药物已有29年，但目前在世界大多数国家和地区仅推荐该药作为糖尿病的单一疗法或CVD或肾脏疾病（KD）的辅助疗法。

二甲双胍治疗糖尿病，主要通过有机阳离子转运蛋白1（organic cation transporter 1,OCT1）转运到肝细胞并作用于线粒体，继而通过AMPK依赖途径和非AMPK依赖途径共同抑制胞内糖异生以调节血糖。

而对于非糖尿病疾病的治疗，其可能机制大致有：调节自噬，调节表观遗传，调节线粒体功能，激活AMPK通路，抑制血管平滑肌细胞增殖，减少单核细胞与血管内皮细胞的黏附；改善糖代谢，提高外周组织对胰岛素的敏感性，改善子宫内环境；激活AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/丝氨酸/苏氨酸激酶通路，阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖。此外，二甲双胍还可通过改善肠道环境、调节肠道菌群和胆汁酸的功能发挥治疗疾病的作用，以及通过影响microRNA的合成治疗疾病。

二甲双胍新适应症还需要更多的临床前和临床试验验证，尚缺乏在不同人群中开展更多大型研究。不过，其在使用过程中出现的副作用和应对方案、其广泛的应用范围、背后隐藏的作用机制和发展历程，也许为创新药研发开启了通往成功的另一扇窗。

副作用：毒性具剂量依赖性

乳酸酸中毒是二甲双胍一个广为人知的副作用。除此之外，近年来研究发现其存在其他副作用，包括胃肠道不耐受、维生素B12缺乏、血液学异常、低血糖（与胰岛素或磺脲类药物合用时）和低镁血症。

实际上，二甲双胍的毒性具有剂量依赖性。根据最近的一项研究，当每日二甲双胍治疗剂量高达2550mg/g时，可能会出现不良反应（主要是胃肠道不耐受，如腹痛或腹泻）。

值得注意的是，二甲双胍不被肝脏代谢。经过肾脏的快速转运和排泄后，以原形在膀胱中排出。因此，对于肾小球滤过率低于30mL/分钟的严重慢性肾脏病患者，二甲双胍是禁忌，应避免其累积引起乳酸性酸中毒。

在大约10%~20%患有慢性肾脏病（CKD）的糖尿病患者中，二甲双胍的使用一直存在争议：该药主要由肾脏清除，存在药物蓄积和乳酸性酸中毒的可能，因此慢性肾病患者经常被建议避免使用。

针对此情况，FDA于2016年4月8日修订了二甲双胍标签，以eGFR（肾小球滤过率）为基础指导处方。修订后的标签放宽了肾脏禁忌症，允许轻至中度CKD（定义为eGFR为30~60ml/分钟/1.73m2）的患者继续使用二甲双胍，但不适用于eGFR<30ml/分钟/1.73m2的患者。

针对药物带来的不良反应，目前主要采用不同剂型、逐渐增量和定期监测等手段预防。使用缓释型二甲双胍可有效降低患者恶心、呕吐、消化不良和肠胃胀气的风险，因此缓释型可作为50岁以下由于胃肠道不良反应而无法耐受速释型治疗的T2D患者的替代疗法。

在用药时，应从小剂量开始，逐步增加药量，减少不良反应的发生。在用药期间，患者应定期监测血肌酐、血乳酸浓度以及肝功能情况，及时发现问题、及早应对，避免造成严重危害。

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衍生物枝繁叶茂

近年来，二甲双胍不仅在治疗2型糖尿病方面具有显著效果，在肥胖等代谢综合征、炎症、癌症、衰老及相关疾病等方面也疗效亮眼。

这些疗效主要是基于二甲双胍引起的降血糖和能量代谢作用。然而，不同的治疗环境会激活不同的靶点和途径。此外，越来越多的二甲双胍衍生物不断涌现，提高治疗效果的同时也减少相应副作用产生。

据梳理，二甲双胍新衍生物有十余种，有的可抑制血管生成、氧化磷酸化和激活代偿性糖酵解；有的可抑制癌细胞系的集落形成和增殖活性；有的能抑制癌细胞系的生长发育；有的具有抗凝特性；有的具高抗增殖活性……治疗的疾病包括癌症、2型糖尿病诱导的血管内皮功能障碍等。

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