近期，Alnylam公司表示，FDA在一封完整的回复函中拒绝批准将Onpattro用于治疗ATTR-CM（转甲状腺素蛋白淀粉样变性心脏病）。不过，这一决定并不会影响到Onpattro用于另外一种ATTR的现有疾病，即转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）。

ATTR-CM是一种罕见的心肌疾病，由转甲状腺素蛋白聚集引起，通常见于老年患者。到目前为止，针对ATTR-CM适应症获批的药物仅有辉瑞的tafamidis一款，该药于2019年成为FDA批准的第一种ATTR-CM治疗方法。tafamidis以品牌名Vyndamax和Vyndaqel进行销售。2022年，tafamidis为辉瑞创造了24.47亿美元的销售额。

Alnylam旗下产品被拒批也让辉瑞得到了喘息的机会。全球有超过40万人受到ATTR-CM影响，存在较大的临床未满足需求。分析人士预测，到2028年，ATTR-CM药物的全球销售额将达到100亿~150亿美元。

Alnylam：另辟蹊径

Alnylam欲将产品被拒批影响尽可能降低。由于Alnylam的第二代RNA干扰疗法Amvuttra用于ATTR-CM即将获得Ⅲ期试验数据，该公司表示，已决定不在美国市场针对Onpattro寻求拓展任何额外的适应症。

在10月的一次电话会议上，Alnylam首席执行官Yvonne Greenstreet表示，用于支持Onpattro申请的Ⅲ期试验APOLLO-B是在与FDA协商之后设计的。该试验达到了主要终点：使用Onpattro的参与者在6分钟步行测试中出现了具有统计学意义的显著改善。

在一项名为KCCQ-OS的患者报告调查中，该药也显示出明显优于安慰剂的优势，并且心血管结果出现了改善的趋势。

但FDA认为，Onpattro的治疗效果没有临床意义：在FDA的审查中，6分钟步行测试只有KCCQ-OS指标的一个子集直接评估了患者的身体功能。

在9月中旬举行的顾问委员会会议上，独立专家认同FDA判定的“Onpattro疗效甚微”的意见。几位专家认为，Onpattro不应作为tafamidis的同等替代品。

Onpattro被拒标志着Alnylam受挫，但并不会终结该公司在ATTR-CM治疗领域里的勃勃雄心。实际上，该公司一直将Onpattro作为推出新药Amvuttra的铺路石：Onpattro每三周静脉注射一次，而Amvuttra则是每三个月皮下注射一次。自从去年Amvuttra批准以来，Alnylam已在进行ATTR-PN患者转移工作。

Greenstreet透露，凭借每季度方便的皮下给药方案和潜在性积极的研究结果数据，Amvuttra有可能在ATTR-CM市场上成为领先的变革性疗法。

ATTR-CM是Alnylam瞄准的一个主要市场。今年上半年，辉瑞的tafamidis在美国市场上的销售额同比增长46%，达到8.18亿美元。相比之下，同期Onpattro和Amvuttra的全球总销售额为4.27亿美元。

BridgeBio：全力突围

对ATTR-CM虎视眈眈的还有BridgeBio Pharma。其正在对有关ATTR-CM患者的Ⅲ期acoramidis试验数据进行深入研究，认为该药有潜力降低与心血管相关的死亡风险。

在今年8月底举行的欧洲心脏病学会（ESC）会议上，BridgeBio披露了更多研究结果：与安慰剂相比，Acoramidis可以将与心血管相关的死亡风险降低。在治疗组中，近15%的试验参与者发生了与心血管相关的死亡，而安慰剂组的这一比例为21.3%。

据悉，该研究中79%的死亡属于心血管（CV）性质。与安慰剂相比，使用acoramidis的患者在全因死亡率方面的总体相对风险降低了25%。

研究发现，使用acoramidis的患者年平均住院率为0.29，接近享受美国联邦医疗保险（Medicare）计划的患者的年住院率。而辉瑞的Vyndaqel的年平均住院率为1.00。

关于使用acoramidis的患者在6分钟步行测试中的表现，BridgeBio披露的数据显示，40%使用acoramidis的患者在第30个月时报告数据得到了改善，而服用安慰剂的患者为22%。不过，该公司并没有披露这两组患者的平均测试结果。

研究数据重申了BridgeBio在今年7月首次公布数据之后所表现出的信心：公司仍然表示将在年底前向FDA提交批准申请，2024年将向更多国家的监管部门提交更多批准申请。预计，BridgeBio明年还将启动一项初级预防研究，对将该药作为一种主要的预防药物进行测试。

辉瑞：一枝独秀

虽然Alnylam和BridgeBio都有望进入重磅ATTR-CM市场。但一些医生表示，他们多半会坚持使用辉瑞率先上市的tafamidis。

Leerink Partners公司分析师在一份研究报告中预测，随着整个ATTR-CM市场规模的增长，未来几年内，辉瑞的tafamidis将在很大程度上保持60%以上的治疗患者份额。该报告基于对57名治疗这种疾病的医生所做的一项调查。分析人士表示，即使Amvuttra和acoramidis进入市场，tafamidis依旧会是ATTR-CM领域的佼佼者。

从相关数据来看，辉瑞的tafamidis可以稳定转甲状腺素蛋白（TTR），防止转甲状腺素蛋白淀粉样变性病（ATTR）发展。理论上来说，由于药物的作用机制不同，tafamidis可以与RNA干扰剂Amvuttra一起发挥作用。但目前业内对这种组合性疗法的有效性存在分歧。

与此同时，BridgeBio的acoramidis可能更容易进入市场。在接受Leerink Partners调查的医生中，80%以上的调查对象认为，acoramidis是用于ATTR-CM的一个有吸引力的选择。大约一半的医生愿意将acoramidis作为一线治疗药物，但大多数调查对象仍然希望从tafamidis转向acoramidis时做出最小的改变。

有专家认为，这两种TTR稳定剂过于相似，无法支持相互之间的转换。与tafamidis每日一次的给药频率相比，acoramidis每日两次给药是一个缺点。但是，由于报销障碍和自付费用较高对服用tafamidis的患者而言是个问题，BridgeBio可以说服医生通过“显著的成本优势”转换用药。

根据调查，Leerink分析师对tafamidis的未来发展前景与华尔街预测的平均水平有所不同。Leerink团队预计，tafamidis创造的收入将从2022年的24亿美元继续保持增长，并在2029年左右达到近40亿美元的收入峰值。

至于acoramidis，Leerink团队认为，到2030年，该药的销售额可能达到18亿美元。

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