近段时间，除了减肥新星Mounjaro，礼来又吸引了更多关注目光。10月26日，美国FDA做出批准决定：礼来的mirikizumab成为第一款进入溃疡性结肠炎（UC）领域的IL-23抑制剂。此外，在10月上旬和9月底，FDA相继批准了另外两款UC治疗药物。

UC是一种常见的炎症性肠道疾病，会导致患者消化道溃疡和炎症，其患者覆盖全年龄段，但在15~30岁的人群中更为常见。UC症状因人而异，可能包括腹泻、便血和腹部免疫反应等。市场调研机构Maximize Market Research公司提供的数据显示，2022年，全球UC市场规模为69.1亿美元。预计2023-2029年，全球UC市场规模将以5.7%的复合年增长率增长，届时将达到102亿美元。

当前，UC赛道较为拥挤，艾伯维、强生和武田等巨头环伺。药物是UC的首选治疗方式，目前主要有六大类别，包括5-氨基水杨酸（5-ASA）、皮质类固醇、免疫调节剂、靶向合成小分子药物、生物制剂和生物类似药。近年获批的生物疗法细分领域竞争日趋激烈。

IL-23抑制剂出彩

据悉，FDA的批准决定允许礼来的mirikizumab首先作为输液产品提供给患者，通过皮下注射方式使用，用于治疗中度至重度活动性UC。该药将以品牌名Omvoh进行销售。

值得注意的是，FDA曾在今年4月拒绝批准该药，原因在于在审批前的检查中发现其存在生产问题。而在FDA推迟批准决定前，Omvoh已经相继在今年早些时候获得了日本和欧洲监管部门的批准，还在英国获得了用药报销的建议。

在两项名为LUCENT的试验中，作为先前接受过治疗的UC患者的一种诱导性和维持性疗法，Omvoh都取得了积极的结果：在经过12周的诱导治疗后，24%的Omvoh使用患者获得了临床缓解，而安慰剂组患者的这一比例为15%。维持治疗阶段，在诱导治疗12周时病情得到缓解；使用Omvoh的患者中，有66%的使用者在未来一年的治疗中病情得到继续缓解。安慰剂组则仅40%的患者达到该效果。

临床缓解和临床反应是UC试验的标准终点。对于LUCENT试验项目，研究人员还根据礼来开发的11分记分卡衡量了患者的肠急情况。在诱导研究中取得临床反应的患者中，接受Omvoh治疗的患者在一年内肠道紧迫感平均降低了3.8分，而安慰剂组为2.74分。研究人员认为，Omvoh优势在于可在不考虑患者以往生物药使用历史的前提下缓解UC的三种关键症状——排便频率、直肠出血和肠道紧迫感。

通过选择性靶向IL-23，Omvoh被认为是比强生重磅炸弹药物Stelara更好的一种药物，后者同时靶向作用于IL-12和IL-23。Stelara拥有多种治疗适应症，2023年1-9月实现了81亿美元的销售额。

与此同时，另一种IL-23抑制剂应用于UC适应症的脚步越来越近——今年8月，艾伯维根据Ⅲ期试验取得的积极结果，向美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）提交了Skyrizi用于治疗UC的申请。该药用于其他适应症时取得了快速增长的经营业绩。更重要的是，艾伯维这支IL-23抑制剂最近在一项针对克罗恩病的头对头试验中击败了Stelara。

S1P类新秀来袭

10月13日，随着FDA批准辉瑞开发的etrasimod（品牌名为Velsipity）作为患有中度到重度活动性UC成年患者的口服治疗药物，百时美施贵宝（BMS）的Zeposia不再是市场上唯一用来治疗UC的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂。Velsipity的成功获批对BMS的Zeposia构成了直接威胁。这项批准亦标志着辉瑞以67亿美元收购Arena Pharmaceuticals的交易得到回报。

Leerink Partners公司分析师去年曾经估计，到2031年，Velsipity在美国市场用于治疗UC的销售额可能达到10亿美元。而在多种治疗适应症的加持下，到2030年，BMS的Zeposia全球销售额可能超过30亿美元。

尽管在交叉试验存在固有问题，且不如头对头试验可靠，但Velsipity仍在其独立试验中表现出比Zeposia更好的疗效。数据显示，在对UC患者进行的ELEVATE UC52试验中（这些患者至少使用过一种常规疗法、生物制剂或JAK抑制剂但遭遇失败或无法耐受），Velsipity帮助27%的患者在治疗第12周时达到了缓解，而安慰剂组的这一比例大约为7%。治疗时间达到一年时，两组患者之间的缓解率差距扩大至约25%。相比之下，在针对Zeposia开展的一项试验中，治疗一年之后，该药比安慰剂拥有19%的优势。

需指出的是，两种药物的试验采取了不同的设计方案：Velsipity的试验是全程治疗，即患者从用药第一天就坚持其随机被指派的治疗方式；Zeposia的研究则使用了一种再随机化设计，只有对Zeposia做出反应的患者才被重新随机化，以便在维持治疗阶段继续使用Zeposia或转而使用安慰剂。

在心血管副作用方面，Velsipity在开展研究的前12周里，报告了三例与心率缓慢有关的停药案例。Velsipity的药品标签包含了与Zeposia标签相同的有关缓慢性心律失常的警告，这将迫使患者在开始接受治疗之前进行心电图测试。而与Zeposia不同的是，Velsipity不需要剂量滴定。

辉瑞和BMS都在寻求将旗下S1P药物扩展到其他自身免疫性疾病的路径，其中包括另外一种形式的炎症性肠病（IBD，克罗恩病）。

不过，辉瑞野心不止于此。患者使用Velsipity一年后，达到32%的缓解率与一些生物制剂不相上下。因此，辉瑞认为，Velsipity应该成为继传统的5-ASA疗法或类固醇之后的一线新疗法。

皮下注射改变格局

暌违四年，武田尝试开发的重磅炸弹级药物Entyvio(vedolizumab)的皮下注射制剂终于在今年9月底获得FDA的支持，作为中度至重度活动性UC患者的一种维持疗法。

据了解，FDA的批准决定基于对162名患者开展的一项Ⅲ期试验，这些患者在接受六周的诱导治疗后取得临床反应。符合治疗条件的患者包括对皮质类固醇、免疫调节剂或抗肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂无法做出充分反应或无法耐受的患者。

武田美国胃肠病业务负责人Brandon Monk表示，FDA的批准决定使Entyvio成为美国市场上唯一一种可以通过静脉注射或皮下注射的UC生物治疗产品。据悉，这种单一剂量的Entyvio预充笔于10月底供应市场。

值得注意的是，皮下注射的给药形式可能有助于武田与一些新型UC药物展开竞争，比如强生的Stelara和艾伯维的Skyrizi。目前，皮下注射Entyvio已经在欧洲和日本获批。该产品的销售额近年也迎来大幅增长，2022年达到64亿美元。2022年10月，武田预测该药的销售峰值将达到75亿~90亿美元。此外，Entyvio在美国还处于专利保护期，其生物类似药预计到2032年才能进入美国市场，因此原研药市场发展空间大。

武田也在寻求扩展Entyvio适应症标签，将其用于治疗克罗恩病。今年9月初，FDA接受了这项申请。该公司对409名患者开展的这种适应症试验得到了类似结果。

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国内药企快速跟进

UC药物海外竞争激烈，国内药企也紧跟趋势。5月17日，云顶新耀公司宣布，已完成对靶向合成小分子药物etrasimod亚洲国际多中心Ⅲ期临床试验的患者招募工作。etrasimod用于治疗中度到重度活动性UC。2017年，云顶新耀从Arena公司获得了该药在大中华区和韩国进行开发、生产和商业化的独家权利。

8月底，亚虹医药发布公告，公司收到中国国家药品监督管理局签发的《药物临床试验批准通知书》，其自主研发的APL-1401临床试验申请获得批准。APL-1401是一种全新机制治疗UC的口服创新药物，通过提高多巴胺（DA）并降低去甲肾上腺素（NE）浓度，使肠道免疫稳态恢复正常。

除此之外，近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网亦显示，Abivax公司在中国启动了两项obefazimod（ABX464）治疗中度至重度UC的国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究。obefazimod是一款口服、具有“同类首款”潜力的小分子药物，临床试验显示，它具有让UC患者缓解和“治愈”炎症病变的能力。（石军）

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