国际糖尿病联盟（IDF）官方网站发布的2021年全球糖尿病地图显示，目前20～79岁的成年人中有5.37亿人患有糖尿病，占该年龄组全球人口的10.5%；预计到2030年，糖尿病患者总人数将上升至6.43亿（占比11.3%），到2045年将上升至7.83亿（占比12.2%）。且全球估计有2.4亿人患有未确诊的糖尿病，未经早期发现和及时治疗可能导致严重并且危及生命的并发症。

2021年，全球糖尿病保健支出9660亿美元，占全球医疗支出总额的9%。糖尿病已成为沉重的社会负担。为此，各国药物研发机构都十分重视并大量投入糖尿病用药的研发。每年的11月14日为世界糖尿病日，让我们共同关注该领域药研进展。

SGLT2抑制剂为主，持续深耕重磅品

近5年，全球主要医药市场批准上市的糖尿病创新药共12个（详见表1），其中，在中国最先获批上市的糖尿病创新药有5个，占42%。

其中，针对SGLT2靶点药物占比最多。当前已有多种SGLT2抑制剂在世界各地获得批准，第一类SGLT2抑制药（即卡格列汀、达格列酮、恩格列酮）由于对心血管和肾脏有益，在2型糖尿病治疗指南中具有关键性地位。恒格列净作为首个在国内获批上市治疗2型糖尿病的国产SGLT2抑制剂，今年9月28日，在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，与盐酸二甲双胍和磷酸瑞格列汀联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制的新适应症也获得NMPA受理。不久前，恒格列净用于透析合并糖尿病患者研究亮相2023ASN口头报告。

二甲双胍是大多数国家的糖尿病一线治疗药物。二甲双胍类似物imeglimin通过抑制线粒体的氧化磷酸化起作用，能促进胰岛素分泌并改善肝脏和骨骼对胰岛素敏感性来发挥降糖功效，单药治疗可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.5%～1%，于2021年在日本上市。

西格列他钠是我国自主研发的全球首个PPAR全激动剂，既往研究已显示，其单药用于初治2型糖尿病患者具有良好的降糖效果，与二甲双胍联用可能具有机制互补的作用。第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2023）上，该药Ⅲ期RECAM研究核心结果首次亮相，结果显示，西格列他钠联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者降糖效果显著，并显著降低甘油三酯和游离脂肪酸水平、升高高密度脂蛋白胆固醇水平，且安全耐受性良好，为临床2型糖尿病患者的未来治疗提供了新的选择证据。6月20日，CDE官网公示，微芯药业递交了西格列他钠片的新适应症上市申请并获得受理。

在第六届中国国际进口博览会上，Teplizumab-mzwv进行亚洲首秀。这是全球首个且唯一获美国FDA批准用于延缓1型糖尿病发病的药物。其研发历程最早可追溯到1998年，从研发到上市经历了24年的风雨。目前，该药已被纳入我国第四批鼓励研发申报儿童药品清单。

在研药物过千种，热门靶点全跟进

据统计，全球涉及糖尿病用药的研发机构约有1139个，活性药物约有1466个，全球主要医药市场处于各个主要开发阶段（不包括：暂停、终止等）的糖尿病用药品种数详见图 1 。

糖尿病用药在研的靶点有30多种，其中TOP5靶点药物为：胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）（212个项目）、胰岛素配体（202个项目）、胰岛素受体激动剂（201个项目）、DPP-4抑制剂（88个项目）、AMP活化蛋白激酶刺激因子（81个项目）。

GLP-1RA

GLP-1能增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌发挥降糖作用。GLP-1RA对2型糖尿病的疗效已得到广泛的认可，现已成为糖尿病药物研发最热门方向，以我国为例，今年截至目前获批临床的糖尿病创新药临床试验项目大多针对GLP-1R（见表2）。

替尔泊肽注射液是首个GLP-1R和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双重激动剂。该药2019年7月在我国以化药1类获批临床，并进行用于在饮食控制和运动基础上单药治疗改善成人2型糖尿病患者的血糖控制、超重或肥胖患者的长期体重管理等适应症的临床研究，2022 年 9 月，其2 型糖尿病适应症在国内申报上市。

研究者也逐渐将资源放到了GLP-1/GIP双靶点方向。据药智网数据，除已上市的替尔泊肽，全球进入临床阶段的GLP-1/GIP双靶点激动剂超过10余款。其中，国内品种最高临床阶段为临床Ⅱ期，研发企业主要有博瑞医药、江苏豪森药业、福建盛迪医药（恒瑞子公司）、华东医药等；国外企业主要有礼来、安进、Carmot Therapeutics等。

目前，一系列调节血糖激素类药物正在开发中（如GLP-1/GIP/胰高血糖素受体共激动剂），不仅用于治疗2型糖尿病，还有其相关疾病，如肥胖和非酒精性脂肪肝。

DPP-4抑制剂

一项分析日韩多年降糖药物治疗模式的研究显示，二甲双胍、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂为使用率最高的两类基础药物。

此前，全球第一款上市的DPP-4抑制剂（即默沙东的西格列汀）以及阿斯利康沙格列汀、诺华维格列汀、武田琥珀酸曲格列汀等都已获批进入中国市场，并被成功仿制。今年6月恒瑞磷酸瑞格列汀的获批，让DPP-4抑制剂再次进入人们视野。DPP-4抑制剂通过增加肠促胰素水平间接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥降糖作用。

此前，两项中国Ⅲ期临床研究显示，经瑞格列汀治疗的2型糖尿病患者，HbA1c水平显著降低。长期治疗结果显示，瑞格列汀治疗52周后仍然显示出持续的血糖改善效果，且安全性良好。目前恒瑞还在开展瑞格列汀联合二甲双胍和恒格列净的Ⅲ期临床试验。

此外，DPP-4抑制剂的研发趋向于长效制剂。国内有十余款创新DPP-4抑制剂（不含复方制剂）处于研发阶段，其中涉及的企业有海思科、轩竹生物、苑东生物等。近日，欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2023）公布了一项海科思DPP-4抑制剂HSK7653的相关研究，在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中，评估了每两周一次HSK7653对比每日一次DPP-4抑制剂利格列汀的疗效和安全性。研究结果显示，在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中，加用每两周一次HSK7653在改善血糖控制方面非劣效于每日一次利格列汀，且该疗法具有良好的耐受性和安全性。

结语

相信随着对糖尿病发病机制研究的深入，更多靶点药物将会及时出现，有效改善患者的服药依从性，提高用药效果，同时对疾病并发症的治疗也产生获益。

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