国际多中心临床加上同步注册申报

11月9日，和黄医药公告，呋喹替尼获美国FDA批准，用于治疗经治转移性结直肠癌。这是继十多天前，君实生物宣布由中国自主研发和生产的创新生物药、首个国产PD-1特瑞普利单抗成功在美国获批上市后的又一重大突破。

短短半个月，创新药国际化捷报频传。如果把创新药海外授权看作国产新药“出海”的基础阶段，那么，在全球开展国际多中心临床试验（简称“MRCT”），进而在海外实现上市销售则被业界锚定为更高水平国际化的指针。随着创新药开发逐步换挡提速，MRCT成为越来越多药企研发及其高质量国际化的新路径。为此，高效制定MRCT策略及精确把握临床开发变量，也日渐成为行业比拼内力的前哨阵地。

巧选适应症 做优数据链

创新药企业制定国际研发策略，实现全球同步研发、同步注册已成为共识。最近两年，既有创新药跨境授权交易数量及金额突破性增长带来的惊喜，也有赴海外上市失败甚至被“退货”的失落，凸显了创新药国际化的复杂性。

如何抢占先机？11月8日，前FDA审评官、资深药物临床开发专家李长青在第五届粤港澳大湾区生物医药创新高峰论坛上支招，“一款创新药MRCT的首要关键因素是适应症的选择，它同时也是临床开发成功的首要变量。即便是在同一治疗领域，不同适应症的成功率也有很大差异。”

剖析国产PD-1“出海”便能以管窥豹，“特瑞普利单抗最终优先在美获批，主要得益于其选择了以鼻咽癌为切入点的策略，虽然使用亚洲人临床数据，但符合美国‘未被满足的临床需求’条件，成功豁免美国本土临床数据而获批上市。而其他PD-1产品适应症选择大瘤种，就遇到已有多款同类产品在美上市，因而出现临床试验缺乏MRCT和头对头试验的窘境。”针对业界关心的国内数据如何在海外临床试验中有效利用，李长青建议，中国临床试验数据“出海”需遵循四项原则：伦理审查过关、有当地的医学实践、数据完整性及GxP的法规依从性，做到这四点可减少多区域临床中，临床试验药品供给链及对照药的成本、各国保险是否支付基础治疗、对照药治疗等不必要的成本和延误。

在此过程中，药物临床试验统计学的重要性和关键环节也日渐引起业界思考。博济医药首席统计学家、博济数据总经理李新旭博士认为，“临床试验方案中，统计学设计、试验实施/数据收集和管理、试验数据的统计分析环环相扣，临床试验核心是提出和验证统计假设，监管评价的重点则是临床试验统计结论的Ⅰ类错误率(α)控制。”他表示，一个成功的临床试验源于质量，质量源于设计，而设计源于统计学的考虑。

中国加入ICH（国际人用药品注册技术协调会）后，国内企业和在中国开展的临床试验、在科学标准和质量标准上全面与国际接轨。恒瑞医药、百济神州、康方生物等企业仍需巧力扬帆、百舸争游。

因地制宜打好“关键牌”

创新药海外注册获批是“出海”的入场券，在海外市场销售则是其能走多远的标尺。业界普遍反映，因不同国家的政策法规各有差异，如何在创新与效益之间找到平衡点牵动着产业敏感神经。

以新获批的呋喹替尼为例，和黄医药选择与武田合作拓展海外市场。和黄医药资深副总裁崔昳昤博士在前述论坛上表示，“坚持‘中国优先’策略，并在所有产品设计之初按照国际标准，聚焦‘全球同步’，选择互补性合作是实现国际化的一种有效路径。”她解释道，很多创新企业管线丰富，但大多面临着资金压力，商业化模式至关重要。海外授权可让资金资源快速回流到企业，反哺还在进行中的新药临床开发。如武田在消化道领域的优势，就可助力其快速打开呋喹替尼在欧美日等海外主流市场空间。

这一逻辑，恒瑞医药也颇为看中。今年，恒瑞医药海外授权发力：过去将注意力放在自己去国外做，近两年则调整至将精力聚焦于BD（商务拓展），License-out（对外授权）成为其国际化的主要途径。

创新药国际化要紧盯主流市场，也需注重在发展中国家发掘新机会。PD-1“出海”就是例证，在集采、医保谈判等政策合力下，拓展海外市场成为很多企业的必由之路，尤其是拉美、亚洲等国家成为竞跑的新赛道。

对于海外销售收入已超国内的百济神州来说，其全球总裁兼首席运营官吴晓滨博士直言，国内创新药领域靶点扎堆、定价机制及创新药进院成为产业高质量发展的掣肘，新药在瞄准发达国家市场的同时，发展中国家也大有可为。据他分析，“创新药商业化关键点在于科研人员、医学人员能够与医生进行充分和专业性的沟通合作。医生在使用PD-1时，若医生发现对患者有益的新路径，我们会提供免费样品，甚至派医学部同事一起设计临床。临床数据出来后与医生共同分析，提高证据形成的效率。在美国商业化，我们则注重放手、放权，让美国的负责人自建团队。对于新兴市场，以印尼为例，目前接受PD-1治疗的年用量不足百瓶，价格合理且疗效确切的PD-1在这里有巨大的潜在市场有待挖掘。”

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