近日，国家药监局发布《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（以下简称《公告》），对委托生产提出了更严格的许可准入条件，强化了更严格的生产监督管理。

充分理解和掌握《公告》的新要求、新变化，是药品监管部门依法依规开展委托生产监管的重要支撑，也是持有人强化委托生产质量安全主体责任的必由之路。作为一线监管人员，笔者对《公告》的看点浅议如下：

许可审批更严格

　

许可审批是持有人合法合规委托生产的第一道关口，《公告》从许可入口关切入，严格委托生产B证核发尺度，统一核发标准和许可检查要求，充分压实省级药品监管部门的许可审批和属地监管责任。

一是严格审核流程。进一步明确了委托方许可证核发的流程：首先，受托生产企业所在地省级药品监管部门在签收申请材料后15个工作日内，依据药品GMP符合性检查结果出具是否同意受托生产的意见。其次，根据受托方所在省局出具的同意受托生产的意见，才可以受理持有人委托生产许可证核发申请或者相关变更申请。先有受托方所在省局同意受托，再有持有人所在省局许可审批。同时，《药品生产监督管理办法》第九条要求：省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理之日起30日内，作出决定。经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起10日内颁发药品生产许可证；不符合规定的，作出不予批准的书面决定，并说明理由。一旦受托方所在省局不同意受托，持有人委托生产申请将不予批准。

二是严格申报流程。《公告》明确，对于研发药品注册的申请人必须完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验等准备工作后，再提出药品生产许可证的核发申请或者增加生产范围的申请。这就要求持有人要严格按照申报流程，先完成相关注册研究和工艺验证后，再提交许可申请。

三是严格许可条件。明确了新核发的药品生产许可证或者药品生产许可证新增生产范围、相应生产范围暂无产品取得上市许可的，应当在药品生产许可证相应生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”。对于实际申报上市许可的申请未能获得批准的情况，新增了一条要求“省级药品监管部门应当督促申请人在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围”，这一条可有效杜绝持有人没有产品注册上市、长期持有“空证”的问题。

全程监管更突出

《公告》对委托生产监督检查提出了新要求，对持有人和受托企业开展全生命周期质量安全监管。 

一是关键人员要求更高。明确了委托生产无菌药品的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少5年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少3年无菌药品生产和质量管理的实践经验。委托生产中药注射剂、多组分生化药的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品3年以上生产和质量管理的实践工作经验。

二是重点监管内容更细。明确了各省级药品监管部门重点监管的详细内容，重点检查持有人组织机构建设及关键岗位人员设置情况；上市后变更控制体系建立情况、变更管理情况；共线生产风险评估和清洁验证情况；对委托生产品种发生重大偏差和检验结果超标调查处置情况；风险管理计划制定实施情况；药品追溯、年度报告、药物警戒、培训考核等工作开展情况等。对生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的持有人，还要求开展委托生产全过程质量管理监督检查。

三是原料抽检审核更严。明确了持有人每年应当对生产用主要原料的供应商进行现场审核；委托生产品种涉及多场地生产的，应当确保各场地生产用主要原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致。还要求持有人应当自行或者委托第三方，定期对主要原料、中间产品（原液）、成品开展抽样检验。并规定每生产10批次成品，持有人要对主要原料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次。对发生重大变更的，持有人应当在变更获批后至少对连续3批成品逐批抽样检验。相关要求应当在质量协议中予以明确。

各方责任更清晰

对委托生产的持有人来说，《公告》要求在委托生产药品期间，持有人应当选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责应当在质量协议中予以明确。

对省级药品监管部门来说，《公告》要求开展监督检查、加强抽检、加强持有人关键岗位人员培训和考核等要求，并细化委托生产跨省监管要求。按照规定，持有人所在地省级药品监管部门负责对持有人的日常监管和委托生产品种的监督检查、抽检，受托生产企业所在地省级药品监管部门负责受托生产企业的日常监管，并配合持有人所在地省级药品监管部门对受托生产企业和受托生产品种开展检查和抽检。

《公告》还明确了血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品依法不得委托生产；含麻醉药品复方制剂、含精神药品复方制剂以及含药品类易制毒化学品复方制剂依照有关规定不得委托生产。疫苗委托生产应该按照《药品生产监督管理办法》第二十五条规定，疫苗委托生产的，应当经国家药品监督管理局批准。

（作者单位：湖北省药监局武汉分局；本文仅代表作者本人观点）

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