2023年10月29日是第20个世界银屑病日。目前全球约有1.25亿银屑病患者，我国就有超650万患者。人类对银屑病的治疗和研究已经历了漫长时间，目前已开发上市的银屑病治疗药物超过160种。银屑病治疗药物的研发与银屑病发病机制的研究相辅相成，一方面，对银屑病发病机制的认识指导了药物的开发，另一方面，成功的药物研发也证明了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-17（IL-17）、白介素-12（IL-12）/白介素-23（IL-23）等与银屑病发病相关。随着对银屑病发病机制研究的深入，疗效更优、耐受性更好的靶向治疗为中重度银屑病患者带来了新选择。目前靶向治疗主要包括靶点在细胞膜外的大分子生物制剂，以及靶点在细胞膜内的小分子药物。

生物制剂成果累累

传统银屑病药物疗效欠佳且不良反应较重，未取得十分满意的治疗效果。随着银屑病发病机制的揭示，生物制剂应运而生，其作用机制正是通过竞争性结合诱发银屑病的TNF-α、IL-17、IL-12/IL-23等细胞因子，从而降低细胞的炎症性反应，以达到缓解银屑病的目的。

依那西普拉开序幕

2004年，首个治疗银屑病的TNF-α抑制剂依那西普获得美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）的上市批准，由此拉开了银屑病生物制剂治疗时代的序幕。随着更接近下游的靶点发现，生物制剂也不断迭代。

乌司奴单抗面临竞争

生物大分子单克隆抗体突破了传统治疗的局限，通过靶向可溶性细胞因子或细胞膜表面受体，为中重度银屑病患者的临床治疗带来了一次疗效革新，针对细胞内信号传导通路上的关键分子进行靶向干预一度成为研究热点。

目前，针对银屑病的药物研发仍主要集中在抗体类生物制剂，以IL-12/IL-23抗体以及IL-12和IL-23共有的p40亚基为靶点研发的生物大分子单克隆抗体类，在银屑病治疗方面取得了显著进展。

乌司奴单抗是全球首个全人源“双靶向”IL-12/23抑制剂，于2009年9月在美国获批用于治疗适合光疗或系统治疗的成人中重度斑块状银屑病患者。该药是强生最为畅销的产品，2023年第三季度收入28.64亿美元，前三季度收入81.05亿美元，不过其专利已于2023年9月到期。

Alvotech的AVT-04是首款申报上市的乌司奴单抗生物类似药，但最近因工厂缺陷问题被FDA拒批，这是该公司自去年以来第四次被监管机构拒绝批准。Alvotech计划短期内解决FDA提出的问题并重新提交AVT-04的生物制品许可申请（BLA），拟半年内获得FDA的批准。

重要靶点出现倾斜

目前全球还有10余种以IL-12/IL-23 p40抗体为靶点的药物正处于临床Ⅲ期研发阶段。最近康方公布了依若奇单抗（ebdarokimab，AK-101）用于中重度斑块银屑病的Ⅲ期结果，对标产品是强生的乌司奴单抗。同时，恒瑞也公布了在研产品靶向IL-17A人源化IgG1/k单抗夫那奇珠单抗（vunakizumab，SHR-1314）的Ⅲ期结果，这款产品对标的是诺华的司库奇尤单抗以及礼来的依奇珠单抗。

结果显示，SHR-1314主要终点在12周，PASI（Psoriasis Area and Severity Index，银屑病区域和严重度指数）设为90；对比之下，AK101主要终点设置在16周，PASI设为75。作为生物制剂，治疗目标已经提升至PASI90，无论乌司奴单抗还是AK101，未来的生存空间可能不会特别大，这也给生物制剂新药研发提出了更高的要求，研发可能逐渐向IL-17靶点倾斜。当前，全球IL-17药物市场规模近73亿美元。

国内IL-17研发活跃

在国内，以TNF-α、IL-12/23为靶点的抑制剂尽管较早获批，但由于高昂的费用，未能打开银屑病治疗的国内市场，因此，以IL-17、IL-23为靶点的产品正在成为国内银屑病治疗领域的主要生物制剂。目前国内获批上市的IL-17类生物制剂被进口产品覆盖，包括UCB的比吉利珠单抗、协和麒麟的布罗利尤单抗、礼来的依奇珠单抗和诺华的司库奇尤单抗。

在此形势下，国内研发机构奋起直追，IL-17抗体药物的研发也非常活跃，目前有多款IL-17A抗体药物处于临床Ⅲ期阶段，分别来自三生国健、恒瑞医药、百奥泰、丽珠集团等。其中备受关注的IL-17A抗体药物是来自智翔金泰的赛立奇单抗（xeligekimab，GR1501）注射液，对标诺华的司库奇尤单抗。根据临床前主要药效学研究，赛立奇单抗可选择性地与IL-17A结合，抑制IL-17RA的下游信号转导，抑制IL-17A诱导的炎性反应，其疗效与司库奇尤单抗相当，其Ⅲ期临床试验研究结果显示：GR1501产品200mg组12周PASI75应答为90.7%，GR1501产品药效良好。智翔金泰的赛立奇单抗注射液已于2023年3月提交新药上市申请并获受理，我国银屑病治疗市场有望在2024年迎来首个国产IL-17A靶点的单抗药物。

小分子靶向异军突起

以单克隆抗体为代表的生物制剂虽然成果累累，但生物制剂等大分子药物难以突破细胞屏障，无法进入活细胞内发挥作用。作为全新的治疗策略，针对细胞内信号传导的关键分子如磷酸二酯酶4（PDE4）、Janus激酶（JAK）、酪氨酸激酶2（TYK2）等的小分子药物可进行靶向干预，切断关键通路的细胞内信号传导，从而阻断银屑病发病机制相关炎症通路，最终实现银屑病的治疗。

2014年，口服小分子靶向药物阿普米司特上市，作为PDE4抑制剂的代表药物在银屑病领域崭露头角，目前已在50多个国家和市场获批。近两年，关于PDE4抑制剂的外用药和口服药研发并进，陆续获得审批上市，如Maruho公司的Pefcalcitol已经在美国申请上市，可能成为下一个用于治疗银屑病的PDE4外用药。

目前大部分PDE4抑制剂正在临床Ⅱ期研发阶段，如ME3183（已达Ⅱ期终点）、LEO-29102（Ⅱ期）、IBI353（Orismilast/Ⅱ期）和PF-07038124（Ⅱ期）。国内针对这一靶点首仿获批的有石药集团欧意药业开发的阿普米司特片，恒翼生物医药科技（上海）有限公司正在进行银屑病口服新药HPP737的Ⅲ期临床试验。

另外，以JAK1-3、TYK2、Nrf2等为靶点的小分子研发药物也陆续取得进展，现处于临床Ⅱ期阶段的JAK抑制剂包括brepocitinib（辉瑞）、ICP-332（诺诚健华）、盐酸杰克替尼（泽  生物）和delgocitinib（LEO Pharma A/S），以及Nrf2刺激剂如ALZ-001和Tepilamide fumarate。此外，研究发现组胺H4受体、降钙素基因相关肽受体和盐诱导激酶和MicroRNAs等均在银屑病病程中发挥作用，也有望成为未来银屑病治疗的新方向。

结语

现阶段，针对银屑病的药物研发主要集中在生物制剂方面，如IL-12/23 p40抗体、IL-17A抗体和TNF-α抗体等，另外还有PDE4抑制剂、JAK抑制剂和Nrf2刺激剂等小分子药物。随着对银屑病发病机制的深入了解，也不断出现新的治疗靶点和方向；在基因组学及分子遗传学等学科的发展背景下，从基因突变寻找疾病治疗靶点，也成为近些年药物研发的新趋势，希望在与银屑病角逐的这场战役中，新药研发能成为最有效的“武器”。

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