10月17日，FDA官网信息显示，重磅PD-1抑制剂Keytruda已经获得美国FDA批准，与含铂化疗联用作为手术前新辅助治疗，并在手术后单药作为辅助治疗，用于治疗可切除（肿瘤≥4厘米或淋巴结阳性）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。同时，Keytruda获得欧盟委员会（EC）批准，作为单药辅助疗法，治疗接受完全切除和含铂化疗后有高风险复发的NSCLC患者。相比日前武田主动在美撤回NSCLC靶向药莫博赛替尼（EXKIVITY，mobocertinib），并宣布正在与其他国家的监管机构合作采取后续措施，NSCLC赛道格局前景似乎曙光复现。

近二十年的临床医学与药物研发，推动着肺癌领域在检测与分型方面日趋细化，肺癌靶向药物的研究随之更加精准，以靶向疾病特定的分子亚型为目标，相关药物研发始终走在各种靶向药药研的前列。

肺癌诊断中，85%为NSCLC，其中最常见的驱动基因是EGFR、ALK、ROS1。EGFR比例最高，在亚洲人群中占到40%以上。作为肺癌靶向治疗最早发现的突变靶点，EGFR也被称为肺癌中的“王牌靶点”，针对这一靶点的靶向药物研发进展最快，药物也最多。目前针对靶点EGFR的已上市与在研药物包括抗体类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）两大类。

抗EGFR单抗：静待NSCLC适应症

目前全球范围内批准上市的EGFR单抗共4款：西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗。但是这些药物并没有NSCLC适应症。

西妥昔单抗是第一款在国内上市的抗EGFR单抗药物，专利已经到期，国产申报企业是科伦博泰，其上市申请在9月份获得NMPA受理，适应症为转移性结直肠癌。尼妥珠单抗适应症在鼻咽癌领域，是我国自主研发的人源化单克隆抗体。其他两款未在国内上市。

临床试验方面，目前国内注册的与EGFR单抗相关临床研究集中在双抗、ADC甚至三抗。

小分子TKI：迭代频繁功能渐完善

相较于单抗类在EGFR治疗中“强效猛攻”，小分子TKI的优势在于疗效更加精准。

一代“双王”称霸

第一个EGFR TKI药物吉非替尼于2003年5月在FDA获批上市，距今已有二十年，仍然是在国内广泛应用的一线EGFR靶向药。吉非替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的客观缓解率达67%，也就是说有67%的患者接受药物治疗后肿瘤缩小30%以上，一线治疗的中位无进展生存期可达到10.9个月。

第二个进入市场的药物是罗氏公司的厄洛替尼，相比于吉非替尼，两者在疗效上并没有明显差异，两款药物非常经典，并称肺癌领域的“双王”。

国内自主研发的首个肺癌EGFR靶向药是浙江贝达的埃克替尼，2014年在国内获批EGFR突变NSCLC的一线治疗，2016年销售额突破10亿元，2020年销售额为18.13亿元。

【评价】 第一代EGFR TKI药物在肺癌领域取得了相当成功的战绩，高峰时整体年销售额近90亿美元。虽然专利悬崖的到来使药品价格大幅下降，耐药不可避免地出现，但至今一代TKI的临床销售占比依然可以达到15%左右。

二代精进适应症

阿法替尼作为第二代EGFR的首个产品上市，一线治疗EGFR突变NSCLC的客观缓解率达70%，中位无进展生存期11个月，与一代相比优势并不显著。但是阿法替尼可以治疗一些罕见的EGFR突变，同时在控制和预防脑转移方面效果明显。

随后上市的达可替尼在抑制EGFR方面迄今最为给力，除了抑制EGFR，还能抑制HER2、HER4。在亚裔人群中的中位总生存期可达37.7个月，对L858R突变人群的中位总生存期达到32.5个月。

【评价】 在第一代EGFR靶向药广为应用时，检测技术还无法详细区分哪些患者获益更高，哪些可能无效，哪些患者可能很快耐药。随着基因测序技术的发展以及对疾病认知的深入，研究人员发现EGFR的28个外显子中，一代TKI仅对19号外显子的缺失突变（Ex19Del）与21号外显子的点突变（L858R）更有效。这两种突变合计占到EGFR突变的90%，这也是第一代TKI对大部分患者效果很好的主要原因。而对于18号外显子突变，这些药物的有效率大打折扣，或者很快出现耐药。如果是20号外显子突变，一代TKI几乎无效。二代TKI能进一步解决一些罕见突变的情况，但是并没有解决继发耐药的问题。

三代针对EGFR20突变

EGFR的第20个外显子的突变有两种。一类是错义突变，另一类是插入突变。作为第三代EGFRTKI的典型代表奥希替尼，研发初衷针对的是第一、二代EGFR靶向药的耐药——EGFR20外显子T790M错义突变，目前已将适应症推到一线治疗。2022年奥希替尼销售额达到54.44亿美元，当居EGFR抑制剂中的首位。

除奥希替尼外，国内自主研发并已上市的药物有阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼，都是在前者基础上加以修饰的Me-too类药物，在不良反应上有所改进，临床效果与耐药机制无太大差异。

EGFR20插入突变目前有三款药物上市。第一款获批药物是强生的埃万妥单抗，为静脉输注给药，并没有在国内上市。武田制药的莫博替尼（Exkivity）为该批次获批的第一个口服药物，2021年9月其二线适应症获得FDA加速批准，2023年1月11日在中国获批。在美国的限制性条件是一线治疗EXCLAIM-2Ⅲ期临床试验作为确证性试验，如果成功，会将“加速批准”转为“完全批准”。然而遗憾的是，Ⅲ期EXCLAIM-2试验结果失败，Exkivity折戟沉沙。武田曾经预测这款药物的最高销售额为3亿~6亿美元，面对这个结果，武田没有选择撤回二线适应症，而是直接将产品撤市。第三款药物是来自迪哲药业的舒沃替尼，2023年8月刚刚在国内获批。

全球目前针对20号外显子插入突变的在研药物有20余项，进入到临床阶段的有CullinanOncology的Zipalertinib、拜耳的BAY-2927088。国内的竞争相当激烈，前文的埃万妥单抗正在Ⅲ期临床，伏美替尼针对此的研发也处于Ⅲ期，此外还有君实的APL1898、君境生物的WJ-13404、福沃药业的FWD1509MsOH、浦合医药的YK-029A。

【评价】 一代药物耐药后大多会出现EGFR20外显子T790M错义突变，因此，对T790M有效抑制以及解决一二代药物无法触及的EGFR第20号外显子的问题，成为第三代药物的使命。伴随着莫博替尼的退市，舒沃替尼连同EGFR20插入突变这个领域，都给了人们更多的期待。

四代尚处早期阶段

第三代TKI耐药的情况相对复杂，由EGFR本身再次突变引起耐药占比近20%，T790M/C797S顺式突变（两个突变位于同一条DNA链上为顺式突变，位于不同DNA链上是反式突变）是使用二代奥希替尼最常见的耐药机制，用药越久发生率越高。CCNE1和MET扩增引起的耐药，大概占到10%，多见于服用奥希替尼后的早期耐药。相对少见的是病理类的转化。第四代在研药物针对的大多是C797S突变，在研药物数量众多，尚处于早期。

结语<<<

从第一个肺癌靶向药物开始，NSCLC治疗领域始终是百花齐放的格局，仅EGFR一个靶点就已如此精彩。可以预见，随着检测技术的不断进步，基因分型的愈加细化，NSCLC的治疗将更加趋向个性化给药方案，联合用药会广泛使用，病患生命获得延长、最终治愈成为可能。

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