在临床用药中，部分化药注射剂需要复溶或稀释才能使用，而复溶或稀释过程中，原始包装会受到一定程度的破坏，复溶或稀释后，药物的状态包括包装密封性、形态（如冻干粉从固体变为液态）、pH值、渗透压、抗氧剂和/或防腐剂浓度等可能发生变化，药物的稳定性可能发生变化，因此化学药品注射剂配伍稳定性是确保临床用药安全性、有效性的一项重要研究内容。 

CDE近日发布了《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，笔者认为这将极大推动相关研究工作，确保临床注射剂临床用药安全。

征求意见稿规定，应根据药品特性与临床使用情况开展配伍稳定性研究，明确试验的样品应具有代表性，并涵盖新生产样品和近效期样品，配伍稳定性药液的浓度应涵盖临床使用中的最高和最低浓度，考察时间应不短于说明书中允许时限，以及分析方法的适用性，并关注到新药和仿制药的特殊要求，内容比较全面。

为说明书和标签配制方法提供依据

需要复溶或稀释才能使用的注射剂，其说明书相关章节应参照《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》相关要求，明确药品临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许时限。而其临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许时限依据，则是配伍稳定性试验结果。

也就是说，配伍稳定性试验方案设计，应考虑到注射剂临床使用的配制方法、配伍后放置条件的各种可能，包括不同规格的注射剂、可能使用的稀释剂、稀释剂用量、容器及其密封方式、储存温度、洁净度、光照及可能的最长储存时间（包括使用过程），对于试验过程中的禁忌，应明确说明，如“本品禁用氯化钠溶液稀释”“滤器、输液器具、稀释容器等药品直接接触组件的材质不得为塑料制品”等。

仿制药处方与参比制剂一致，临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许时限通常与参比制剂一致，试验设计可以参考参比制剂说明书；如处方与参比制剂不一致，则应像新药一样开展全面的配伍稳定性研究。

基于风险等级开展配伍稳定性研究

USP（797）将无菌制剂混合物（CSPs）分为低风险级别、中风险级别、高风险级别和即时使用4个类别，明确了各个类别的条件和管理要求，并列举了一些例子。笔者认为这是一个非常好的做法。

注射剂等无菌制剂同非无菌制剂配制和储存要求的主要区别在于，前者在配制和储存过程中必须维持无菌状态，后者只需要抑制微生物过度繁殖即可。前者需要关注配制过程中的无菌操作条件，如洁净区洁净度、人员着装穿戴、人员无菌操作经验等。所以，CSPs分类应考虑使用机构的配制和储存条件。

另外，微生物生长等与温度密切相关，所以，不同类别CSPs在不同的储存温度下风险不同，再加上微生物试验（无菌检测）的可靠性并不如理化检验，不同类别CSPs不同的储存温度应该根据行业规范，如USP（797） 设置最长储存时间，如低风险级别CSPs室温最长储存时间不得超过48小时。

征求意见稿规定，配伍稳定性药液的浓度应涵盖临床使用中的最高和最低浓度，EMA-Note for Guidance on In-use Stability Testing of Human Medicinal Products（2001年）也有相关规定：如果产品包装容器尺寸或浓度（装量）不同，稳定性试验应针对稳定性最差的产品进行。

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