微球制剂的仿制越来越受到青睐。为了进一步规范这些高端复杂制剂的生物等效性（下称BE）研究，CDE近期先后发布《注射用醋酸奥曲肽微球生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》《注射用醋酸亮丙瑞林微球生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》，面向业界公开征求意见。

此外，专注开发复杂制剂的浙江圣兆药物旗下注射用利培酮微球（规格：25mg、37.5mg）境内注册上市的申请近日获得受理，还有多个微球项目处于BE研究阶段；齐鲁制药的注射用醋酸奥曲肽微球获批在国内首家上市，并视同通过一致性评价。随着政策的不断加持，很多企业开始关注高端复杂制剂仿制这条“特殊”赛道。

BE研究难在分段AUC

长效制剂复杂且壁垒较高，但是这一研发路径因较大程度缩短了开发时间，且批准上市后即视同通过一致性评价等优势，吸引了企业的关注和参赛。随着市场上多个高端原研药的专利过期，头部企业开始加速微球项目的研发布局，国产微球制剂有望迎来爆发期。

国内高端制剂研究领域某头部企业资深专家告诉《医药经济报》记者，微球制剂仿制产品的BE研究逐渐增加。不同于普通制剂的BE研究，微球制剂除对药物峰值的浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）有要求外，还要求体内不同时段的AUC都在等效的范围内。

该专家认为，“仿制微球制剂的最终目的是实现生物等效，但在此之前，企业需最大程度地满足仿制产品的药学一致。”粒径在微球制剂的研究中是非常重要的一部分内容。此外，在开展研究前还要明确很多内容。比如，因为有分段BE的要求，开展微球制剂的仿制药研究，对原研药进行充分的拆方分析也显得尤为重要。

真正的原始创新毕竟凤毛麟角，加上集采常态化，在产品开发上，很多企业选择了走高端制剂的路线。包括博恩特、绿叶制药等国内企业及AZ、诺华等海外企业，均在此赛道竞速。

然而，除必要的组分及占比分析，微球制剂还需通过对原研制剂采用的原辅料进行重点分析（如高分子的结构组成、分子量、黏度、合成方法等）。前述专家认为，“通过拆方和文献调研分析原研制剂的制备工艺，尤其是高分子辅料对长效制剂的质量影响非常大。在仿制药研究中，也要对其关键理化性质进行充分研究，并制定好关键物料属性。而微球制剂工艺的制备方法、关键工艺和参数范围也会影响AUC，这些参数对药品都会产生影响。长效制剂的工艺对产品的影响更复杂，因而要在研究中识别出关键工序、关键工艺参数并确定好参数范围。对企业来讲，实现分段AUC的BE是一个新挑战，也是国际上微球产品鲜有仿制产品上市的原因。因此，根据长效制剂释药的特点，要遵循分段AUC进行BE控制的要求。”

人才、开发速率竞跑

企业向脂质体、微球等高端缓控释制剂仿制领域加注，看到的是其背后的市场前景。据米内网数据，2022年8款在售微球制剂市场再创新高，在中国公立医疗机构终端销售额超过72亿元。如戈舍瑞林皮下植入剂2022年在中国公立医疗机构销售额超过33亿元。

值得关注的是，目前我国已批准2个注射用醋酸亮丙瑞林微球仿制药上市申请，均为新注册分类实施前批准的仿制药，尚未通过仿制药一致性评价。上述意见稿提出，以药代动力学为终点开展BE研究，建议采用随机、两制剂、平行研究设计的单次给药试验。

有业内人士曾表示，“近年，国内长效制剂市场销售增量明显，主要是因为仿制技术壁垒高等因素营造了很好的竞争生态。”以国内亮丙瑞林微球市场为例，我国企业在2009年推出亮丙瑞林缓释微球（1个月剂型），竞品较少。为了让专利过期而无法仿制的复杂制剂更快地进入市场，近年亮丙瑞林微球项目仍发展迅速，如注射用醋酸亮丙瑞林微球（3个月缓释）正在开展BE试验。

CDE前不久发布的《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（征求意见稿）》也传递出信息：自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他生产企业相同品种的一致性评价申请。

据行业专家韩晟分析，“鼓励仿制药走复杂制剂路径也是高质量发展的内涵之一，目前注射用利培酮微球已进入国家医保目录乙类。在国内市场，微球、脂质体、纳米粒等高端复杂制剂的市场竞争比拼商业化能力，背后却是人才竞争与开发速率的竞跑。”

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