发布时间:2023-10-11 15:37:39作者:詹萍来源:医药经济报
近日,CDE公开征求《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》意见,内容涵盖概述、一般考虑、临床试验设计要点和风险管理4个章节。这是继7月27日发布《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则》后, CDE发布的又一个与罕见病相关的药物开发指导原则。
虽然罕见病目前全球无统一定义,但各国定义的表述方式通常与发病率或者患病率或者患病人数相关。在中国罕见病注册系统中, 截至2023年8月已注册175种/类。其中约80%的罕见病由单基因的异常导致, 并且90%的受单基因影响的罕见病从儿童时期开始发病, 这使得基因治疗成为治疗罕见病的重要手段之一。以下结合征求意见稿阐述在罕见病中开展基因治疗产品的临床试验要点。
认识疾病自然史、早期确认相关生物标志物
这对开展临床研究和提升试验成功率非常重要,疾病自然史的研究可为临床研究的设计参数提供充分的证据。因为罕见病的特点为病例数偏少,在用历史对照的试验设计中,有了疾病史和治疗手段的充分证据后,试验结果和结论才能被验证。应用生物标志物可以提早验证基因产品的生物活性, 并且指导剂量选择。
谨慎选择拟入选受试者人群
罕见病的疾病时间跨度和严重程度区别常常给临床试验受试者的选择造成不确定性和困难,因而需要考虑拟入选的受试者人群是否适合证明产品的有效性和安全性。
比如是否有利于及时发现产品的不良反应,早期患者使用是否安全,晚期患者使用是否有效,即要找到早期和晚期受试者在风险和获益的未满足临床需求间的平衡点,控制使用人群的潜在长期风险。
基因治疗产品给药可能需要通过侵入性操作将产品递送到人体特定位置,因而通常不纳入健康受试者。由于多数罕见病在较小年龄阶段即确诊,在纳入儿童受试者时需考虑伦理和监管要求,特别是在开展首次人体试验纳入儿童受试者时。采用随机对照设计和使用安慰剂对照的试验设计虽然有困难,但在本次意见稿中被推荐使用,创新型的试验设计需要被充分考虑和使用。
基因治疗的给药方式以单次给药为主, 如果单次给药的基因表达或疗效随时间降低,可以考虑重复给药。重复给药后由于免疫应答增强而发生的有效性下降或安全性风险增加的关系,需要论证获益风险。
有效性评价考虑潜在替代临床终点
罕见病基因治疗的有效性评价有其自身特殊性,这源于基因表达的蛋白产品的生物活性特点。基因治疗产品表达的蛋白生物活性可能不同于传统意义的酶替代疗法的生物活性。多种罕见病尚无明确的特异性疗效终点,在选择临床终点指标时可以考虑潜在替代临床终点的选择,或者指示疾病缓解的临床终点,开展持续的临床评价和监测。
鼓励应用患者报告结局 (patient-reported outcome,PRO)以反映药物对罕见病患者生活质量、体验的改善及其临床价值,并将PRO作为对主要终点的重要支持性数据。鼓励开发 PRO量表,并进行方法学验证,未来可考虑将PRO开发为主要终点之一或关键次要终点。选择有利于罕见病治疗评估的量表非常具有挑战性,不同疾病特殊的量表又亟待开发,因此亟需各利益方的合作和临床数据的积累。
安全性评估三个重点关注
对于安全性的评估,征求意见稿指出:基因治疗产品可接受的毒性或不良反应的严重程度,需要基于罕见病的严重程度和预期获益风险进行判断,申请人应在研究方案中明确探索方法。并对基因产品的长期安全性随访、免疫应答和儿童受试者的风险管理进行了较为集中和详细的描述。
长期随访计划需要根据基因表达后产生蛋白的活性持续时间, 制定随访时间的框架,通常包括长度和间隔,其中药代动力学的样本可以来源于给药部位、预期表达部位或者有病毒排除的人体体液。
对于基因产品本身及其表达的蛋白质有可能诱发局部或全身的免疫应答,申请人利用药品研发早期开发的检测方法,对受试者免疫反应进行监测。建议根据开发产品非临床试验结果与同类产品临床研究经验确定载体的毒性靶器官与主要毒性靶器官、不良反应类型与病理特点,在临床试验过程中针对特定器官制定风险控制措施,包括限制靶器官高风险人群入组。
对于研究中发生不良事件的受试者,应尽量收集该事件发生时及恢复时的血液标本,以评估该事件与免疫反应的可能相关性。基因治疗产品可能会影响儿童器官系统的正常生长发育,因此理论上儿童接受基因治疗产品后的药物长期安全性风险较成人更高,需要在方案中制定额外的风险控制措施。
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