目前已获批的CAR-T细胞疗法是自体和患者特异性的，在开发和批准过程中均存在挑战。由于每种产品都是针对特定患者生产的，自体CAR-T细胞疗法的生产风险通常高于其他药物，产品线生产失败可能转化为患者治疗失败。这使得CAR-T细胞治疗的临床研究设计和统计分析有别于其他的研究治疗。

CAR-T试验涉及的统计学考虑因素众多，主要包括研究设计的选取、关键疗效终点的确定、分析人群范围以及删失规则的确定。

确证性Ⅱ期临床研究设计

除少数成功上市的CAR-T产品外，全球大多数CAR-T疗法临床研究处于早期阶段。现阶段CAR-T产品主要适应症为复发难治大B细胞淋巴瘤、复发难治滤泡性淋巴瘤等血液学肿瘤。上述适应症在现阶段由于缺少有效的治疗方式，因此监管机构出于伦理的考虑对CAR-T产品的批准上市进行了放宽处理，允许其采用Ⅱ期单臂设计开展确证性的临床研究。但随着CAR-T产品上市数量增多和适应症的扩展，Ⅱ期单臂设计开展确证性的临床研究进行申报的前提将发生变化。将来监管机构可能会鼓励申请人在关键的确证性临床试验中采用随机对照设计。

主要疗效终点的选择和解释

支持批准上市的临床试验终点通常应当是直接反映临床获益的指标。对于CAR-T细胞治疗，国际上通常采用客观缓解率（ORR）作为疗效的评估标准，即接受治疗后到达完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的受试者比例。CAR-T治疗作为一种被监管机构认可的突破性疗法，可以使用ORR这种替代终点指标作为申报上市的主要终点指标。NMPA对于现阶段在中国申请上市的CAR-T产品的主要终点做了进一步的调整，从ORR调整为第3个月的ORR。区别在于当受试者在3个月内到达CR或PR，但在第3个月访视时疗效为SD或更差时，该受试者不能认为其获得了缓解，但国际标准中该受试者可认为达到了缓解。从上述主要终点的调整中，可以看出NMPA对于CAR-T疗效的确认有着更为严格的要求。

基于Ⅱ期单臂研究设计，标准治疗或历史对照的疗效是需要预先确定和申明的。基于不同的适应症，可以通过专家共识或治疗指南类的文献确定标准治疗或历史对照的疗效。在现阶段CAR-T临床研究中，对于骨髓瘤或者淋巴瘤一般设定其标准治疗或历史对照的疗效为0.35左右。

除ORR外，其他肿瘤疗效的评估指标比如缓解持续时间（DOR）、无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）等也需要一并进行收集，以全面评价受试者接受CAR-T细胞治疗后的临床获益情况。

估计目标框架优化试验设计

通过ICH E9（R1）的估计目标（Estimand）框架引入，研究者可以更加明确CAR-T细胞临床试验的研究目的和分析方法。E9（R1）引入了估计目标的概念，从目标人群、终点变量、治疗（CAR-T治疗，有的还包括不同的系列治疗）、伴发事件、人群层面的效应统计量五个方面对临床研究和分析方法选择做了系统性的阐述。

例如，CAR-T治疗包括了白细胞单采，以及培养扩增后的回输。有可能存在受试者单采失败或者扩展失败的情况。这种情况下的受试者是否需要纳入有疗效分析？这种情况可以基于估计目标框架在方案设计阶段做清晰的阐述。比如在目标人群确立的时候就明确了是符合入排标准接受过研究药物输注的受试者。在CAR-T研究中个体变量是基于个体层面的疗效观察值，比如是否缓解；群体变量主要是基于群体层面的疗效，比如缓解的比例、时长。在估计目标框架中最重要的特征是引入了伴发事件以及相应伴发事件的处理策略。在CAR-T研究中常见的伴发事件包括观察到终点指标前使用新抗肿瘤治疗、受试者失访等。因为主要终点是ORR，一般对上述伴发事件采用组合策略（composite strategy）进行处理。（作者来自圣方医药（上海）研发有限公司）

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