关键人、关键数据、关键环节

一项合格的临床研究，必须满足《临床试验管理规范》（GCP）等法规要求、通过药监局核查；高质量的临床研究，则不仅要试验设计良好、准备充分，更要各方参与者基于法规、科学、方案的要求良好配合，尽力“一次做对”（First-time right），减少试验过程中的纠错，促进数据的完整与可靠。只有如此，哪怕未能达到理想的疗效终点，也因为高度体现了科学、法规和伦理的要求而称得上“高质量的试验”。

构建高质量的临床研究，有赖于完善的质量管理体系，但更核心的在于“选对关键人”“把控关键数据与关键环节”。

选对关键人，“一次做对”

临床试验是用一系列的数据证明某种药品（或医疗器械、疫苗），能够使特定受试者人群治疗或健康预防获益，并且其安全风险可控。这个数据收集、评价和处理的过程，需要许多医药专业人士的参与和判断。

一次做对可事半功倍

以下试以试验中受试者的入排排除标准数据的收集判断过程来说明临床试验中“选对人”和“一次做对”对于高质量临床试验的意义。

受试者入排标准，包括但不限于：受试者的既往疾病和伴随疾病、当前疾病状况（如肿瘤患者当前靶病灶和发病情况），受试者筛选期的试验室检查值（如肝功能谷丙转氨酶值等）。根据GCP，这些资料也是药监机构核查的重点。

当受试者来到医院，首先由研究者初步评估是否可能入选该试验，获取受试者的知情同意，受试者合格性有时还有申办方或CRO的医学监查员共同参与判断。基本合格的受试者需要再经历一些试验室检查。研究者、医学监查员通过检查结果判断是否符合全部入排标准。然后进入后续的试验步骤，如使用试验药物、抽血或拍片验证疗效等。

这些采集到和被评估过的医疗信息，会由临床研究协调员（CRC）录入试验的电子数据采集计算机系统（EDC）。如果数据采集、判断、评估出现合规瑕疵，要依赖后续临床监查员（CRA）的工作，这时可能返回查看前面所有的工作记录。

如果在试验早期的工作人员基本都做到判断正确、记录完善，不仅可以节省CRA和稽查员写报告和与各方沟通的时间，也能节省用来推进研究中心（site）人员分析错误发生根本原因和实施整改预防措施的时间。

因而，选择具备医学专业能力和GCP合规意识较强的研究者是成功的第一步。当前研究者们一般在医院的诊疗任务已十分繁重，所以申办方认真地挑选一位训练有素的CRC也尤为重要。因为正是CRC在医院协助研究者把大大小小的研究任务落实。具体怎么挑选称职的CRC，可以采用实景考题。设置出一个需要多任务、需要思考（与受试者、研究者和CRA多人沟通怎么排序，怎么处理）又要动手（例如操作离心机）的情景，考察CRC的专业经验与个人效能。

选对申办方或CRO关键人员

关键人员是外聘还是内部培养要从药企自身质量体系根基出发。

如果药企根基并不厚实，需要外聘靠谱的人员，在面试选择医学监查员、项目经理、临床监查员、药物警戒和数统人员时，可以寻求外部专家顾问，陪同进行1～2小时的深度专业面试。

以临床监查员CRA的选择为例。由于其工作的重要性、工作质量的隐蔽性及其数量较多，申办方如果外聘了少量有经验的成熟CRA，也应注重持续的CRA培训资料的累积和考核体系的建立。因为CRA这个岗位，不同于医学监查员，是可以从零开始、被申办方培训成功的。笔者认为，一位具备医学或者药学背景但缺乏工作经验的CRA至少需要2～4周的系统培训，才能理解GCP的精神和监查员的工作，经过系统学习后还需现场监查演练，这期间需要CRA熟手或CRA经理的指导与反馈。不过，目前行业内CRA们资历普遍尚浅，且工作质量探测度不高。

在关键岗位上选对人之后，构建高质量的临床研究还需重点关注临床试验的关键数据和关键环节。

掌控数据流程，“亲力亲为”

何为关键数据和关键流程

ICH E8（R1）指出：申办方应前瞻性确定临床研究的关键质量因素，包括但不限于：

知情同意是否恰当获得；方案入排标准在招募时的执行情况，尤其是保证受试者权益的标准；研究药物记录和管理流程；与临床试验有效性终点相关或方案特定要求的安全性终点相关（例如严重不良事件、死亡、脱落等）的评估处理流程体系；与临床试验的可靠性、完整性相关的流程体系（例如方案违背管理、盲态保持管理等）。

前三个因素主要依赖研究者的GCP意识和临床监查员的核对工作。第四项除了要依靠研究者、临床研究协调员、临床监查员的工作，还极大依赖医学监查员、药物警戒医师、质量保证体系负责人的工作。最后一项更是依赖临床研究质量体系建设者、项目经理和每一个试验执行者的努力。

关键环节出错代价高

关键环节出错代价很高，除了可能败诉、申办方和医院名誉扫地，更有被药监机构否决、不允许上市的严重后果。

2018年9月10日出版的《财经》杂志报道了一个CAR-T试验因违反伦理，导致申办方败诉，巨额赔偿受试者家属的真实案例。一位受试者在开始输入CAR-T细胞当天才签署临床试验知情同意书，受试者参与CAR-T疗法试验的2周后去世，家属将医院告上法院，医院和申办方败诉。

2021年8月14日，Sesen Bio公司的生物制剂许可证申请（BLA）被FDA否决。原因是FDA发现该公司膀胱癌候选药物Vicineum试验资料中，一名患者2016年死于与该药物相关的肝功能衰竭，但该公司在2018年泌尿外科会议上分享研究数据时宣称没有发生与药物相关的死亡事件。

这样的因违反法规或安全性问题被叫停的事件，似乎每年都有。

上述分析使我们认识到，试验的关键数据和环节，并不能被创新药企研发负责人、CMO或临床负责人亲自掌控。那么，药企高管是否需要亲自掌控？笔者认为，如果试验大量外包给第三方，或各职能部门的工作体系并非十分稳固，创新药企高管还是需要找到一些“抓手”或探测方式，真切地监督这些关键数据和关键环节。

提升临床研究质量管理体系

创新药企的高管们在选对人后，平时还需不余遗力地、持续提升临床研究质量管理体系。因为申办方的临床研究质量体系对试验能起到全方位兜底的作用。

“全方位兜底”有几层含义：首先，各部门人员的资质标准和培训课程，是由质量管理体系界定的。其次，各种临床研究的具体任务的操作流程及其SOP，包括如何选择研究中心，ICH E8（R1）中关键的流程例如方案偏离的管理、盲态保持等，还有质量体系应具备的内部审查。再则，当CRA员工或药物警戒等人员的工作有疏忽，质量体系中已经预设了兜底保险措施，在重要且易错环节，会有第二人来检查、改正这个错误。这就是体系中的质量控制流程和或内部流程稽查。最后，即便CRA等同事的工作遇到GCP合规问题或其他疑难，由于质量体系这张兜底大网的存在，CRA可选择公邮热线咨询质量部同事或其他同事，或查阅公司内网，找到答案，从而避免出错。

最后，笔者呼吁创新药企的高管们，最好自己“亲自懂”临床试验，“亲自查看”试验数据。如果能带着方案，亲自到研究中心走一走，是非常接地气的做法。如果不能去研究中心现场，至少要与CRC、CRA等一线工作人员做一些直接的、深入的工作交流。

高管也可以开通自己的EDC系统账号，这样就可以实时查看EDC数据，了解入组受试者的数据录入情况、质疑情况、监查员的源数据核对情况，可以看到受试者全面的试验数据。虽然这些数据可能与研究中心存在差距，或不实时，但是通过这些数据，结合与一线工作人员的访谈交流，能极大程度掌握试验进展的真实情况，远比看监查报告，或参与项目经理主持的项目进展沟通会更直接、更有益于管理决策。

结语

以临床价值为导向，新药研发企业更需要对每一项临床研究从立项到执行，进行审慎的考察和精细的耕作，减少资源的浪费，为来年的丰收奠定基础。

（作者为康德弘翼临床研究质量保证团队负责人）

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