近日，曾经被认为“不可成药”靶点的KRAS抑制剂研究有了新进展：罗氏开发的KRAS抑制剂divarasib在非小细胞肺癌（NSCLC）或结直肠癌患者中，与使用现有的单药KRAS G12C抑制剂相比在数字上显示出了更多的治疗反应和更长的无进展生存期，不过，对于从交叉试验比较中得出的结论必须谨慎解读。divarasib似乎在治疗反应的持久性方面也具有一定的优势。该结果发表在《新英格兰医学杂志》上。
虽然与竞争对手相比，罗氏已经失去领先优势，但仍然将资金投入到divarasib的开发上。从2022年下半年开始，罗氏就陆续开始提供divarasib单一用药治疗NSCLC和结直肠癌的结果。目前，针对NSCLC的一项Ⅲ期试验正在进行之中。

上市者：暂未成势

2021年5月，安进开发的KRAS抑制剂Lumakras（sotorasib，AMG510）获得FDA加速批准，成为全球首款上市的KRAS靶点药物。2022年12月，生物技术公司Mirati携其首只商业化产品Krazati（adagrasib）参与这一市场竞争，成为第二款加速批准的KRAS抑制剂。
目前，这两种药物仅被批准用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。生物制药行业的研究人员正试图为G12C靶点找到更完美的分子药物，也在为G12D和G13C等相关靶点寻找合适的分子药物，因为G12C突变并不是KRAS唯一和癌症相关的突变。
为了争夺率先上市的优势，安进和Mirati公司一直在宣传自家产品。礼来执行副总裁兼肿瘤部门Loxo首席执行官Jake Van Naarden却表示，Lumakras和Krazati疗效平平，还有很多不足之处。
安进的Lumakras在美国市场上的销售额连续下降，Krazati在上市后的第一个完整季度业绩尚可，该药在2023年前三个月创造了630万美元的收入。近段时间以来，这两个产品都面临或即将面临考验。

安进：将迎大考

10月5日，FDA将召开顾问委员会会议，对安进请求将Lumakras的加速批准转为完全批准进行商讨。所建议的治疗适应症覆盖了KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，这些患者此前至少接受过一次系统治疗。2021年5月，FDA加速批准Lumakras的依据是基于从CodeBreaK 100试验取得的肿瘤反应数据。
在即将到来的会议上，FDA将要求其外部专家针对从Ⅲ期CodeBreaK 200试验中得出的新数据展开讨论。在这项研究中，与化疗药物多西他赛相比，Lumakras可将疾病进展或死亡的风险降低34%。但是，Lumakras仅为患者的中位无进展生存期（PFS）时间增加了1.1个月，在使用Lumakras的患者组中PFS时间总计为5.6个月。PFS和总体反应率都低于此前CodeBreaK 100试验所得出的数据。
根据去年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的数据，在另外一个可能有损于Lumakras的数据点上，两组患者之间的存活率没有显著差异。
与此同时，由于存在各种副作用，FDA还要求安进评估每天使用240毫克低剂量Lumakras的情况（与目前批准的960毫克剂量相比），作为一项产品上市之后的要求。
更加令人担忧的是，研究人员去年指出，Lumakras与PD-1/L1抑制剂治疗结合使用可能存在肝脏安全隐患。肝脏毒性使Lumakras的长期市场潜力受到质疑。

Krazati：被EMA拒批

相反，凭借更好的肝脏安全性数据和一些前景看好的疗效分析，Mirati已经制定了一项计划，对新确诊的PD-L1有着高表达、KRAS G12C突变的NSCLC患者测试Krazati和Keytruda的组合用药。但是，Krazati前路也并非一片坦途。
药品获得美国FDA批准并不能够确保在其他地区也获得批准。7月中旬，欧洲药品管理局（EMA）旗下人用药品委员会（CHMP）就拒绝了Mirati针对Krazati用于治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的有条件上市许可申请。
谈到欧盟拒绝给予批准，Mirati表示，CHMP认为Krazati具有积极的风险效益特征，但不符合有条件上市许可的“某些要求”。Mirati在间接提及安进的竞争性产品时表示相信Krazati满足了有条件上市许可的要求，而且Krazati具有差异化的临床特征。
Mirati已经根据医疗专业人员的个人要求，向某些欧洲患者提供了Krazati。虽然EMA进行了制止，但该公司仍打算继续在欧盟成员国尽早提供Krazati。
Mirati针对Krazati的验证性Ⅲ期试验的招募工作仍在进行。公司预计将在2024年上半年提供有关PFS和中期总生存期（OS）的研究结果。

冲击者：志在夺标

近日，MD安德森癌症中心对哪些患者群体可能从KRAS抑制剂的治疗中得益，以及哪些药物组合可以提高治疗的反应率进行了研究：NSCLC患者显然可以从中得到治疗的益处，但肿瘤学专家认为，结直肠癌或胰腺癌等疑难癌症可能是KRAS抑制剂未来的重要适应症。
如今，除罗氏向这个尚不饱和的市场发起冲击以外，礼来、诺华等大公司，以及Frontier Medicines和Quanta Therapeutics等小型生物技术公司，也陆续公布了首次研究数据。这些公司有一个共同的目标：在副作用和联合用药方面击败Lumakras和Krazati。
礼来声称其候选药物LY3537982具有安全性和组合性。在一项将其KRAS抑制剂与PD-1抑制剂（比如默沙东公司的Keytruda）结合在一起的Ⅰ期研究中，各种剂量的LY3537982针对多种肿瘤类型都显示出初步疗效。在安全性方面，出现了一些3级事件，包括腹泻和一例肝酶升高，但没有出现高级别的肝毒性。
礼来的Van Naarden认为，由于其更明确的安全性和与竞争对手不相上下的早期疗效，这只前景看好的KRAS G12C抑制剂将很容易在市场上站稳脚跟。
一些规模较小的公司正在追逐KRAS G12D和G13C靶点，其中包括Revolution Medicines，该公司有4只候选KRAS药物正在开发。与此同时，Immuneering公司拥有一只针对全部突变基因的泛RAS抑制剂。
在临床前方面，Frontier Medicines公司的FMC-376研究数据显示，这只候选药物可以对KRAS G12C突变肿瘤细胞的活性起到强有力的抑制作用。早期研究数据似乎还表明，FMC-376可以规避耐药性，而Lumakras和Krazati会逐渐失去活性。
Quanta Therapeutics也公布了QTX3034在临床前模型中的一些早期数据，研究显示，该药可以抑制KRAS驱动的癌细胞生长。这些数据支持Quanta开展人体试验的计划。其另外一种治疗方法QTX3046在结直肠癌、胰腺癌和肺癌异种移植动物模型中显示出抗肿瘤活性。

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