在原发性肾炎中，最常见的是IgA肾小球肾炎。IgA肾病多发于青壮年，80%的患者发病在16~35岁，男性高于女性，亚洲国家发病率显著高于欧美，该病也是导致我国中青年尿毒症最常见的病因，然而因其发病原因并不清楚，致使无法预防，给患者带来极大的痛苦与负担。而在海外，IgA肾病却属于罕见病，美国仅有13万～15万名患者。弗若斯特沙利文数据显示，2020年中国IgA患者人数是220万人。

由于产生受损IgA的具体原因，即发病机制不明确，临床上并没有特异性治疗药物，只能延缓疾病进展，而无法治愈。目前IgA患者的用药还是以支持性治疗为主，传统的IgA治疗主要有：ACEI类药物、ARB类药物，减少IgA肾病患者的尿蛋白；抗生素，如青霉素、头孢菌素等抗感染药物积极进行抗感染治疗；免疫抑制类药物，如霉酚酸酯剂、环磷酰胺等抑制细胞炎症因子的产生或者释放，减轻肾脏的负担，减少抗体免疫反应；抗凝血剂，如华法林、阿司匹林等减少血小板聚集，促进纤维蛋白溶解，减少IgA沉积，蛋白尿、血尿就会相应减少。

可以看到，这些药物都是针对病症表现而非病症产生，虽然能缓解病情，却不能治愈，也不能阻止疾病的进展，并且有各自的局限性。在肿瘤药已使用靶向药物与免疫治疗的时代，临床上对IgA的治疗选择亟待更新突破。

替代终点破题棘手的试验终点

近年来，科学界对IgA药物研发进展很快，但是牵制进展的一个重要因素是临床研究终点的选取。因为IgA肾病进展至终末期肾病（ESKD）平均需要20年，这个进展过程非常缓慢，传统的试验终点通常为患者死亡、ESKD、肾小球滤过率（GFR）≤15ml/min/1.73m2、血肌酐翻倍等。要想达到这样的终点，往往需要漫长的随访时间以及大量的经济成本。

在关注到蛋白尿水平变化、eEGR斜率与肾脏疾病进展的强相关性之后，在专家们的不断呼吁下，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2021的指南建议，将蛋白尿降至1g/d以下作为药物缓解IgA肾病进展的合理替代终点。这一替代终点的出现解决了终点问题设计难题，推动了相关药物临床试验的进行。

2021年12月，FDA首次基于蛋白尿下降的替代终点批准了Calliditas Therapeutics研发的口服布地奈德缓释胶囊Nefecon，用于治疗IgA肾病成人患者。这是IgA肾病药物研发领域的里程碑时刻，Nefecon也因此成为全球首个对因治疗IgA肾病的药物。Nefecon的活性成分是布地奈德，通过独特的工艺发挥作用。

该药最新的Ⅲ期临床B部分数据已经出炉，证实了用药9个月之后，即使停药15个月再检查，EGFR（肾小球每分钟能够过滤的血液量，评估患者肾脏清除机体代谢废物的能力）下降水平比安慰剂组仍然延缓50%。UPCR（尿蛋白和肌酐浓度比值，评估肾小球滤过功能的损害程度）与基线相比降低31%，安慰剂组仅下降1%。这意味着患者进展至终末期的病程时间在延长，透析或肾移植的风险在降低。

Nefecon 2023年已在欧洲和美国上市，是全球首个且目前唯一一个被美国FDA和欧洲EMA批准用于IgA肾病的创新药物，也是第一款被NMPA纳入突破性治疗品种的非肿瘤药物，目前博鳌可以用到。

针对上游致病性IgA在研药物

围绕IgA发病机制的新药研究中，Nefecon属于抑制上游IgA的产生而发挥治疗作用的一类。这类在研药物除了Nefecon是肠道免疫抑制剂之外，还有关于增殖诱导配体（APRIL）与B细胞因子（BAFF）的研究。增殖诱导配体（APRIL）和B细胞因子（BAFF）是维持B细胞水平和体液免疫的关键因子，参与了多种自身介导的免疫疾病， APRIL可以调节B细胞的功能，BAFF可以维持细胞水平。

IgA肾病患者体内APRIL会刺激淋巴细胞，生成更多的致病性IgA，如果能阻断这一过程，那么理论上就可以从源头切断IgA肾病的发病。依据这个理论，正在进行的药物研究进展最快的是大冢的VIS649，4月11日的CDE官网已公示将其纳入突破性疗法，适应症为IgA肾病，该药物最初由Visterra公司开发，2018年，大冢制药以约4.3亿美元的价格收购了Visterra公司。

Chinook Therapeutics在研的APRIL单抗BION-1301已在6月19日公布了Ⅰ/Ⅱ期前试验的积极数据，Chinook是一家主要布局肾科领域的临床阶段生物制药公司，主要两个已进入临床后期的产品一个是BION-1301，另一个是后文将提到的强效高选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂Atrasentan。基于这两个产品的前景，今年6月12日，诺华以35亿美元将其收购。

荣昌生物的泰他西普主要作用是抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL），阻止异常B细胞的分化和成熟，有效降低体内IgA的水平，从而降低IgA的沉积。泰他西普目前上市的适应症为系统性红斑狼疮，IgA肾病的临床试验正在进行，今年3月份在KI reports上公布Ⅱ期结果到达预期，现已进入Ⅲ期临床阶段。

大热补体药物带来新思路

致病性的IgA与IgA抗体组成的免疫复合物在肾脏沉积后，引来免疫系统的终极追兵——补体，补体将其视为“敌人”而发动战争，使肾脏损伤。补体在IgA肾病的发生发展中发挥了重要作用，补体的反应越激烈，肾炎就越重。降低补体反应程度，是这类药物研究的方向。

补体激活途径复杂，相关在研药物很多，截至2021年数据，目前已有6项关于IgA肾病的补体新药研究，通路包括MASP-2、C3、C5aR1、 Factor B、C5。针对MASP-2的代表是Omeros公司的OMS721与康诺亚的CM338；Factor B抑制剂的代表药物为Iptacopan，这是诺华用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的药物，今年6月诺华公布了其IgA肾病的Ⅱ期临床研究主要终点数据。C5a补体抑制剂中进展较快的是Avacopan，这是全球首个获批上市的小分子补体抑制剂，获批适应症是ANCA 相关的血管炎等，IgAN的适应症还在Ⅱ期临床数据取得不错的结果。C3补体抑制剂Pegcetacoplan目前还没有数据，正处于研究中。

针对肾损伤的支持疗法

这里就要提到前文中的Atrasentan，一款内皮素A（ETA）受体拮抗剂，它的主要作用是选择性阻断ETA受体，通过阻断肾小球系膜细胞活化，降低球囊内压力、提高肾小球滤过大分子的通透性，来减少IgAN患者的尿蛋白。正在进行的Ⅱ期临床研究中期分析结果显示，Atrasentan治疗24周后患者尿蛋白平均减少54.7%，且安全性、耐受性良好。

Filspari （Sparsentan）是第一个也是目前唯一一个被批准用于治疗IgA肾病的非免疫抑制疗法，2023年2月17日在美国上市，获批适应症是用于降低患有IgA肾病且有疾病快速进展风险的成人蛋白尿。同样是选择性地阻断与IgA肾病进展相关的两条通路——内皮素1和血管紧张素Ⅱ，起到减少蛋白尿的作用，目前不能确定其是否能减缓IgA肾病患者的肾功能衰退。在安全性方面，Filspari的标签带有黑框警告，提醒医生和患者注意肝酶升高、肝毒性和肝功能衰竭等风险。

结语

当众多企业围绕肿瘤领域展开竞逐的时候，也不乏一些公司将眼光投向IgA肾病这样的冷门赛道。今年Chinook Therapeutics因两款产品被诺华相中，以35亿美元收购，而早在2021年12月，鼎丰生科资本联合Frazier Healthcare Partners就与Chinook共同在华成立了信瑞诺医药，未来这两款产品在国内的商业化也将由信瑞诺医药完成。Nefecon今年3月16日获得CDE突破性疗法认定，而云顶新耀在2019年就与Calliditas Therapeutics公司签订了独家授权许可协议。

全球IgA肾病药物市场真正的“金矿”在中国，或许该领域的例子也能给众多创新公司一个启发：选好产品、提前布局、专注所长，就有机会摘到硕大而饱满的果实。

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