据世界卫生组织披露，目前全球约有5000万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病（AD）是最常见的类型。随着人口老龄化，我国AD患者数增速加快，该疾病已逐渐成为严重的公共卫生问题。无论从人类健康还是家庭和社会负担角度来考虑，AD治疗药物的研发都具有极其重要的意义。

全球开发状态

据Pharmaprojects报道，全球约有2150个AD药物处于不同开发状态（见图1）。已上市相关品种68个，占3.2%，其中有17个品种的作用靶点为乙酰胆碱酯酶，5个为谷氨酸嗜离子受体NMDA型亚基，12个为β淀粉样前体蛋白。

早期上市的主要品种多奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀、多奈哌齐+美金刚、加兰他敏只能缓解症状，无法有效地减缓AD病程的恶化，因此全球早期上市的主要AD药物品种销售金额逐年持续下滑，2018-2022年复合年增长率（CAGR）为-13.9%。

国内已上市销售产品多奈哌齐、美金刚与全球市场走势相似，呈下降趋势，但加兰他敏、卡巴拉汀、石杉碱甲呈现增长势头。值得关注的是，上海绿谷制药/中国海洋大学/中国科学院上海药物研究所合作，自主研发并拥有自主知识产权的创新药化学药品1类甘露特钠胶囊2019年11月2日有条件获批上市许可，用于轻度至中度AD，改善患者认知功能。国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，现正在进行Ⅳ期临床试验，验证甘露特钠胶囊治疗轻、中度AD的有效性和安全性临床试验。

研究历程艰难

与各类疾病领域从Ⅰ期临床试验至批准可能性（LOA）为 7.9%进行对比，AD新药的LOA为6.0%，低于平均水平，然而，AD治疗存在很大的尚未满足的临床需求，全球研发机构/制药公司一直在顽强地探索。

最早发现的AD患者体征之一是胆碱能神经功能缺失。在已上市的几个AD治疗药物中，他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏等是基于胆碱能学说而开发的药物，其中，盐酸他克林胶囊1993年9月9日获美国FDA批准上市，该药品也曾在法国、德国等国及中国台湾等地区上市，遗憾的是，该药品会损伤线粒体，抑制DNA合成蛋白质，诱导细胞凋亡，临床表现为肝毒性和胃肠道反应，现已不再供应市场。

盐酸多奈哌齐片1996年11月25日获美国FDA批准上市，用于治疗AD痴呆。如果治疗不能对病情带来缓解，应停止治疗。该药品是目前全球使用最广泛、销售金额最高的AD治疗药物，但该药品有效性不足，仅针对AD症状，对疾病进程无效。

AD患者的组织病理性学检查可见明显的以β淀粉样蛋白（Aβ）为主要成分的斑块和以Tau蛋白为主要成分的细胞内神经原纤维缠结，于是AD发病机制的Aβ学说和Tau蛋白异常学说成为目前的主流学说，当前全球AD药物研发集中在这2种靶点/作用机制的药物占32%，其他作用机制/靶点分布情况详见图2。

不过，最近3年，全球有多个进行到Ⅱ～Ⅲ期临床试验的AD药物中止了研发，详见表1。究其原因，AD发病机制十分复杂，病程时间长，确切病因没有完全清楚。Aβ与AD是因果关系还是相关关系，是否只有疾病早期阶段干预才有效，药物能否清除细胞内Aβ，也是未解之谜。Aβ可能不是唯一致病原因，或许还存在其他潜在病理过程。

同时，治疗时机太晚，早期诊断困难也对AD药研形成阻碍。研究证实AD存在长达15～20年的临床前期，该期患者脑内已经出现特异性病理改变，但无临床症状，很难发现和诊断；轻中度AD患者脑组织已发生不可逆损伤影像学和体液检查尚未有能诊断临床前期的特异敏感的标志物，综合医院门诊早期痴呆诊断率仅0.1%。

展望>>>

关于AD诊疗，目前的国际趋势是将诊断与干预的窗口前移，即关注AD痴呆前阶段。识别前驱期AD（pAD），对于AD精准的早诊早治具有重要意义。而找到简便、无创、低成本的筛查手段，是大规模pAD干预的基础。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。