CAR-T疗法在白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液类癌症中取得了强大疗效。不过，该领域正在悄然发生一场革命：开始挣脱肿瘤的“捆绑”，向自身免疫性疾病开辟新的创收途径。其中关联性最强的疾病为系统性红斑狼疮（SLE）。

去年，德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）风湿病学和免疫学系主任Georg Schett教授等人发表的一篇科学论文详细介绍了抗CD19 CAR-T细胞疗法对抗SLE的用途。

文中介绍了5名长期处于活跃状态的SLE患者在采用自体CD19靶向的CAR-T疗法之后，临床症状得到了改善，患者在治疗3个月时开始出现症状缓解，并且在8个月时保持缓解状态。此前，这些患者对现有药物治疗方案难以产生反应。这篇论文对当前的研发热潮起到了推波助澜的作用。

B细胞是驱动

CD19是B细胞表达的一种CD分子（即白细胞分化抗原），靶向CD19的CAR-T疗法已获批用于治疗B细胞恶性肿瘤，比如急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。因此，这类疗法可能也对起源于这种细胞类型的非肿瘤性疾病发挥治疗作用，而狼疮可能就是其中一种。Schett在给《新英格兰医学》杂志的一封信函阐明了这一逻辑：狼疮由自身反应性B细胞产生的自身抗体引发。

诺华对Schett的论文反应尤为热烈，该公司首席执行官万思瀚（Vas Narasimhan）称：“自身免疫性疾病是我们面向CAR-T疗法的首要任务。我们将免疫学置于淋巴瘤和多发性骨髓瘤之前。”该公司的CAR-T研发团队正紧锣密鼓地开展工作，今年2月，诺华对YTB323（一种针对弥漫性大B细胞淋巴瘤和狼疮性肾炎的CD19靶向CAR-T疗法）启动了一项Ⅰ/Ⅱ期狼疮研究，还计划进军其他治疗领域。

此外，Cabaletta Bio的动向也值得关注，该公司的科学顾问委员会正包括Schett教授。作为靶向CD19的研发项目，Cabaletta的CABA-201旨在复原Schett在狼疮治疗领域所取得的成功，其新药临床试验申请（IND）刚刚在美国获得批准。

在我国，今年4月10日，药明巨诺宣布瑞基奥仑赛注射液用于治疗中重度难治性SLE的IND已获得NMPA的默示许可。

放眼整个行业的相关研发线，采用传统的CAR-T疗法来治疗狼疮、干燥综合征、重症肌无力和克罗恩病可以发挥重要作用（其中大部分研发项目在中国进行）。今年2月，Schett教授等人在《柳叶刀》期刊发表论文，研究团队使用CAR-T细胞疗法成功治疗了一位患有严重的自身免疫疾病——抗合成酶抗体综合征的男性患者，在CAR-T细胞治疗后6个月，该患者已完全康复，且无需使用免疫抑制药物。这是世界上首个使用CAR-T细胞疗法成功治疗的抗合成酶抗体综合征患者，也是研究中继SLE后第二种被CAR-T治愈的自身免疫疾病。

另一靶标BCMA

Schett在给《新英格兰医学》杂志的信函中提到了另一个关键点：仅仅使用单克隆抗体来消耗B细胞对于狼疮的治疗作用有限。他将其归因于B细胞的相对不可接近性，或者CD20阴性浆细胞（浆细胞是已经开始产生抗体的B细胞）提供了这种自身反应抗体的额外来源。

可能是由于第二个原因，许多临床试验正在测试靶向B细胞成熟抗原（BCMA，浆细胞上的一种标记物）的CAR-T疗法，而非针对CD19，或者对CD19与BCMA双管齐下。

其中，美国私营公司Cartesian Therapeutics负责开发的Descartes-08疗法正处于Ⅱ期开发阶段，针对重症肌无力。

生物技术公司Kyverna在一年多前许可交易了由美国国家癌症研究所（NCI）研发的CD19 CAR-T疗法的权利，该疗法采用了全人源化粘合剂。随后，Kyverna与Intellia合作开发了同种异体版本。虽然FDA去年11月批准了该疗法针对自体用途的IND，不过目前试验工作尚未开始。

跨界任重道远

与扎堆CAR-T治疗肿瘤那样，大药厂对这个新治疗方向同样齐驱并进。除了前文提及的诺华，百时美施贵宝也即将开始对使用Nex-T生产的BMS-986353用来治疗狼疮开展Ⅰ期试验工作；强生最近获得了C-CAR039的许可交易（中国生物医药公司正在对视神经脊髓炎测试的一项资产），尽管这项交易仅限于淋巴瘤。

需注意，从科学角度来讲，CAR-T治疗自身免疫性疾病在有些方面尚难解释。比如，如果需要的是消除B细胞群以实现免疫系统经常被提及的“重置”，从而让其重新充满原始细胞，那么，为什么不能通过更简单的做法（比如清除淋巴细胞）来实现这一点？

在肿瘤学中，原因在于，要想取得成功，CAR-T疗法需要持久发挥作用，CAR-T细胞有时会循环数年，并对恶性B细胞群持续进行检查。Schett的论文指出，CAR-T可以让狼疮达到无药缓解状态——即使在B细胞再次出现之后，这些重新出现的B细胞属于初始的，并显示出非类别转换的B细胞受体。

私营生物技术公司Tessera Therapeutics首席执行官Mike Severino表示，CAR-T在进入最后一个B细胞领域更加有效，在自身免疫性疾病中，有非常有效的方法清除B细胞，但它们不能完全“重置”免疫系统。

随着临床研究的数据陆续公布，以上问题的答案可能会慢慢浮出水面。

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