今年上半年，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics的研究性治疗药物examglogeneautotemcel（exa-cel）完成了向FDA提交生物制剂许可申请（BLA），用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖型地中海贫血（TDT）。同时，蓝鸟生物也宣布，其向FDA提交了lovotibeglogene autotemcel（lovo-cel）基因疗法的BLA，用于治疗12岁及以上有血管闭塞性事件（VOE）病史的SCD患者。SCD似乎已经跨入基因疗法的“康庄大道”。不过，基因疗法的成本与开发难度让这条道路布满荆棘。

效益与风险并存

虽然基因疗法拥有治愈疾病的潜力，但它们往往携带极高的价格标签。不过，对用于SCD的这两种个性化药物来说，它们可能具有一定的成本效益，至少在成本监督机构美国临床与经济评论研究所（ICER）看来是如此。

7月中旬，ICER做了常规性成本效益计算，并发布了一份新的证据报告，对exa-cel和lovo-cel这两种SCD基因疗法的临床有效性和价值进行了衡量。

ICER表示，总的来说，如果价格在135万~205万美元之间，这两种基因疗法将达到成本效益的阈值。如今，这三家公司都在展开势均力敌的竞争，争取率先在今年下半年获得FDA的批准。不过，蓝鸟生物、Vertex和CRISPR公司都没有宣布，如果它们开发的药物获得批准，将会在美国市场上设定什么价格。

就ICER所做的评审来看，与用于SCD的标准治疗方法相比，lovo-cel和exa-cel都可能产生“增量”净收益，或者能够产生实质性的净收益。不过，ICER告诫说，基因疗法的长期安全性和有效性存在重大的不确定性，尤其是exa-cel，这是第一只向FDA申请批准的CRISPR疗法。该类疗法需要进行自体骨髓移植治疗，这意味着存在重大的潜在风险。与慢病毒基因疗法相比，第一只CRISPR疗法在长期性风险和疗效持久性方面显然存在着更大的不确定性。

蓝鸟生物的lovo-cel在今年4月向FDA提交了申请，这个时间稍稍落后于今年第一季度提交的目标。不过早在2021年，蓝鸟生物就提交了申请，当时，一名青少年患者在接受lovo-cel治疗后出现持续性非输血依赖型贫血后，FDA对该药的试验进行了暂停。如果lovo-cel通过监管机构的审查，它将成为继β地中海贫血治疗药物Zynteglo和大脑肾上腺脑白质营养不良药物Skysona之后，蓝鸟生物第三只获得批准的基因疗法。

巨头放弃或推进

虽然lovo-cel和exa-cel珠玉在前，但SCD的基因疗法赛道并没有变得拥挤。其中不乏大型药企在多重考量下选择退出或加入。

辉瑞放弃：2019年底，Global Blood Therapeutics（GBT）同意向Syros公司支付2000万美元预付款，并提供至少3年的研究资金（可高达4000万美元），用于发现、开发和商业化用于治疗SCD和β地中海贫血的新疗法。根据计划，Syros将利用其基因控制平台来确定那些可以诱导胎儿血红蛋白的潜在药物，而在全球范围内，GBT则拥有将候选药物推向市场的许可权。

随着辉瑞在2022年收购GBT，这家大药厂不仅继承了后者现有的令人兴奋的SCD药物，还成为了Syros研发的合作伙伴。

但是，在今年7月21日提交给美国证券交易委员会（SEC）的一份文件中，Syros表示，辉瑞于7月18日向它发出通知，将终止双方的合作关系，并于10月生效。

与此同时，辉瑞仍然拥有收购GBT公司时得到的3项SCD资产。其中一项资产，小分子药物Oxbryta在2019年获得FDA的批准；而针对一种被称为P选择素（P-selectin）的蛋白质的单克隆抗体inclacumab正在接受Ⅲ期试验；第三项资产也就是HbS聚合抑制剂GBT021601，目前正处于Ⅱ期开发阶段。

诺华退出：今年年初，从事基因编辑的生物技术公司Intellia的首席执行官John Leonard表示，诺华将不再开展体外SCD项目OTQ923/HIX763的开发工作，这一项目是诺华早些时候与Intellia达成的一项协议的一部分。

OTQ923/HIX763使用自体、体外、CRISPR编辑的造血干细胞，靶向作用于治疗SCD的胎儿血红蛋白。2021年，诺华针对与Intellia合作的项目在Ⅰ/Ⅱ期试验中启动了研究工作。

Leonard表示，Intellia除了几年前提供试剂以外，没有过多地参与该项目。

赛诺菲介入：在首次建立合作关系不到一年的时间里，赛诺菲和Scribe再次合作，这一次是合作开发新的体内疗法。这笔交易有可能会让Scribe公司获得超过12亿美元的收入。

新的合作让赛诺菲独家获得了Scribe的基因编辑技术，以开发新的疗法（包括针对SCD的疗法）。早在2022年9月，赛诺菲就利用Scribe来开发体外疗法：在实验室中对细胞进行编辑，后将其提供给患者。

双方对SCD的关注是在CRISPR Therapeutics和Vertex向FDA提交的批准申请被接受一个多月之后。不过，Scribe的首席执行官Ben Oakes对相对较晚进入这一治疗领域并不担忧。

寻找差异化产品

面对显而易见的领先者，以及在某些情况下对自身开发的候选药物信心不足，最近几个月来，Graphite Bio、Sangamo Therapeutics和诺华等公司相继从这一领域退出竞争。相比之下，Editas Medicine加倍下注，并且希望自身产品与待审队列中的产品实现差异化。

日前，Editas公司分享了其正在开发的细胞疗法的早期临床数据，这只经由CRISPR编辑的疗法显示出明显的疗效迹象，但是，由于竞争对手开发的产品正在等待FDA的批准，要让较迟上市的挑战者显得与众不同可能会很困难。

exa-cel取得的研究数据已经表明，经过CRISPR编辑的体外细胞疗法可以让SCD患者摆脱血管闭塞事件，并让β地中海贫血患者在不输血的情况下生活。可谓标杆性疗效数据。

Editas公司的EDIT-301拥有的初步证据展示了可能与exa-cel抗衡的潜力，尽管目前收集到的数据量仅涵盖了4名SCD患者以及1名随访时间至多10个月的β地中海贫血患者。不过，第一位SCD患者的总血红蛋白在治疗5个月后恢复正常，并且在10个月的随访中保持稳定。同样，在治疗5个月之后，其胎儿血红蛋白分数从初始时的5%增加到了45.4%，在10个月的随访时稳定在43.4%。第二位患者的总血红蛋白在5个月后达到正常水平，胎儿血红蛋白从初始时的10.8%增加到了6个月随访时的51.3%。Editas对其他SCD患者分别只跟踪了两三个月，但这些患者“在同一时间点”与前两名参与研究的患者有着“相似的轨迹”。自接受EDIT-301治疗以来，所有这4名患者都没有发生血管闭塞事件。

Editas目前正在全力以赴产生更多的研究数据。其目标是到今年年底之前，实现给20名SCD患者用药。

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