前段时间，加拿大麦克马斯特大学教授Jon Stokes与麻省理工学院教授James Collins合作开发了一种机器学习算法，被认为有划时代意义。据悉，该算法可同时筛选数千种化合物，以确定其中是否有化合物对特定细菌具有抵抗活性。这项技术发现了一种制剂，在作用于老鼠身上时，被证明似乎可抵御致命细菌鲍氏不动杆菌的耐抗生素菌株。该研究结果已发表在5月25日的《Nature Chemical Biology》杂志上。

与Stokes和Collins实验室有关联的非营利生物技术公司Phare Bio的首席执行官Akhila Kosaraju认为：“这项技术可以将药物开发推进至新时代，尤其适用于抗生素研究。”

入局势在必行

过去十多年来，美国公共卫生官员一直在对抗生素的耐药性发出警报。但这一问题并未得到妥善解决，反而有加重之势。美国疾病控制与预防中心的数据显示，过去六年，全美每年因抗生素耐药性感染而死亡的人数从2.3万人增至3.5万人。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球范围内，这一数字每年接近500万。该组织预计，到2050年，该数字将达1000万。

但开发新抗生素过程艰巨，从其他药物获批数量对比可见一斑：仅在2022年，FDA就批准了20种新型抗癌药物，这一数量几乎是过去13年获批的新抗生素总和。

鉴于开发任务繁重，AI进入抗生素的研发过程势在必行。Stokes一直致力于该研究。2020年，在他与团队的努力下，AI的第一个突破是识别出抗糖尿病药物halicin能杀死小鼠体内多重耐药菌的几种菌株。这一发现促成了外界对Collins实验室的投资，且在TED创新计划（TED Audacious Project）的资助下，Phare公司诞生。目前，Stokes和Collins实验室的研究人员使用AI平台开展工作，然后将成果交给Phare团队，将其转化为治疗方法。通过提供反馈，转化组也帮助完善AI。Stokes可以将其纳入模型，以提高其预测能力。

提升筛选效率

如今，Stokes和Collins实验室团队选择重点关注鲍氏不动杆菌。他们在培养皿中筛选了大约7500个抗细菌的分子化合物，以观察哪些可抑制细菌的生长。接下来，团队使用这些数据训练机器学习模型，以识别具有抗鲍氏不动杆菌效果的化学结构。随后，模型对“药物再利用中心”（DRH）内6680种化合物的结构进行分析。据悉，DRH是一个汇集具有潜在治疗益处分子的开放式资源库。该模型先在其中筛选出几百个候选分子，而后团队出于将交叉耐药性的概率尽可能降低的考虑，挑选了与现有抗生素结构差异较大的化学物质，把候选分子范围缩小至240种。

经过重重筛选，“胜者”出现，研究人员将其命名为abaucin。在进行体外研究时，研究人员发现abaucin不仅能够抑制所有存在已知耐药性的鲍氏不动杆菌菌株，而且有效性高于其他种类细菌。该结果也被体内研究证实。

不过研究人员指出，虽然abaucin在培养皿中杀死了细菌，但与氟喹诺酮类、β-内酰胺类等其他抗生素不同之处在于，它不能对培养物彻底灭菌。尽管如此，在面对多重耐药性时，不够完美的疗效可能是一种较合理的权衡。Stokes表示，多种鲍氏不动杆菌分离株对常规抗生素具有耐药性，在结构和功能上具有新特点的化合物或成为解题新思路。

窄谱空间有限

团队接下来的任务是将abaucin从实验室推进到临床试验，该阶段被称为药物开发过程中的“死亡谷”，因为大多数药物会在此遭遇失败。

研究人员解释，抗生素领域的“死亡谷”非常陡峭。不仅如此，其经济回报远比新型抗肿瘤药物或减肥药物小得多，且回报周期平均长达30年。同时，与其他药物相比，抗生素的使用时间更短。因此，虽然医院获得性感染的易感人群对相关药物需求迫切，但该人群规模相对较少，利益空间有限，较少大药厂参与其中。

如此一来，尽管该类抗生素市场需求在不断增长，但上述因素叠加，开发具有更好耐药性潜力的窄谱抗生素（如abaucin）对投资者而言风险更高，制药巨头更倾向于开发可治疗不同种感染的广谱药物。

如今，非营利性质的Phare公司为跨越抗生素开发的“死亡鸿沟”提供了桥梁。公司负责人表示，一旦孵化出一种可行的产品，公司就计划与大药厂合作，推进下一步的开发工作，或者成立自有风险投资公司。她指出，这种模式“有助于降低药物开发的风险，提高成功率。最重要的是，非营利模式使研究者能够进行真正的创新工作，追踪WHO清单上最难治疗的病原体，并在没有商业资金施压情况下始终保持专注”。

优化人机互动

Stokes和Collins的机器学习平台已经通过简化挖掘候选药物的流程以降低开发费用。Phare公司负责人指出，药物开发商平均需要花费4.5年的时间和250万美元资金，才能从发现推进到临床试验研究前的新药申请阶段。Phare预计，借助AI平台，这一时间可缩短至2.5年，成本降至三分之一。随着该技术逐渐成熟，时间与经济成本或有进一步下降的空间。

Stokes认为：“未来机器学习模型将更深入参与研究进程，不仅帮助研究人员预测哪些化合物可能在培养皿中具有抗菌作用，而且帮助预测哪些化合物最有可能成功地通过临床前和临床开发阶段。”

光靠机器学习平台无法完成所有工作。Stokes指出，一方面模型需不断训练以识别新数据，另一方面，研究人员与机器学习平台的互动方式也需不断优化。两者有机配合才能最大限度地提高药物发现净收益。

（原文：Scientists use AI to find new antibiotics, but can they climb out of the 'valley of death' to the clinic  来源：Fierce Biotech）

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