讲者：北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科教授 沈琳

近日，CMAC第五届中国临床研究年会在江苏无锡召开。北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的沈琳教授聚焦上消化道肿瘤中免疫治疗和ADC药物的临床研究，从临床研究者的角度出发，带来题为“临床研究中事关‘成败’关键决策因素”的专题演讲。

尴尬处境

胃癌术后辅助免疫治疗的失败

在今年ASCO会议上，胃癌术后辅助免疫治疗ATTRACTION-5（纳武利尤单抗联合化疗术后辅助治疗pStag Ⅲ期胃癌或胃食管连接处（G/GEJ）肿瘤的Ⅲ期研究）临床研究遭遇了失败。此前业内对这一研究充满期待，因为在胃癌的一线治疗ATTRATION系列研究中，多明确显示纳武利尤单抗单药治疗的疗效，生存期也有所延长。

局部进展期的胃癌所处免疫环境的复杂性和非耗竭的免疫状态较少，按理成功率应该会很高。但结果并不如愿。该组合疗法在非小细胞肺癌的一系列术后治疗都成功了，为何在胃癌一线免疫治疗有效的人群中，术后治疗作为辅助治疗会失败？需要思考几个问题。

第一，从亚组分析中看到，身体状况相对较弱的人群获益似乎更明显，只不过这一人群比较少，所以可能跟体力状况ECOG的评分不一定相关，小样本的亚组不能说明这样的情况。第二，ⅢC G/GEJ肿瘤患者主要出现淋巴结转移，在整个Ⅲ期分期里，ⅢC患者的获益比较明显，而ⅢA、ⅢB患者几乎没有获益。所以，淋巴结出现再次复发、转移风险高的患者可能对免疫+化疗获益较多，这一点值得临床关注。此外，即使PD-L1阳性人群的样本量非常少，比例只有10%左右，但他们的获益很明显。

所以，对胃癌这一非常复杂的疾病来讲，治疗与人群的选择搭配尤为重要。

免疫联合化疗新辅助治疗的失败

KEYNOTE-585研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗作为局部晚期可切除性G/GEJ腺癌患者的围术期治疗（新辅助和辅助治疗），后再单用帕博利珠单抗加化疗进行辅助治疗的疗效。

结果显示：免疫联合化疗组病理完全缓解率明显优于安慰剂组，但无事件生存期（EFS）未达预设终点。585在统计学设计上是双终点研究。在H3发现pCR率没有达到原来的预设目标。到H2指标时，将无进展生存期作为终点，如果H2重点实现，才会在最后进行OS统计分析。

这样的临床研究统计分析非常常见。所以未来我们可以根据585的设定，再探究问题到底出在哪里。这里所有的入排标准都没有选择人群。

可以发现，不同的瘤种不能使用统一的方法。胃癌的抑制性非常强，在晚期胃癌的一线治疗中，Overcome跟PD-L1表达明确相关，但其实≤5的人群是被≥5的人群带动的，所以实际的亚组分析没有获益。CSCO指南并没有推荐PD-L1表达≤5的人群在胃癌的一线治疗中使用PD-1单抗联合化疗。同样，在辅助和新辅助治疗的设计中，我们也不能忽视这样的研究结果。

在ATTRACTION-5和KEYNOTE-585研究中，中国人群入组的患者非常少，但中国人群获益更明显，PD-L1表达也更高。所以在临床实践中如何精准筛选获益人群、选择合适的生物标志物特别重要。

成功关键

生物学标志物与可靠人群

临床试验成功的关键是药物合适。这要求我们在其他人群研究中得到的数据中仔细分析获益人群、可能不获益的因素。所以，临床研究开始前的分析和讨论要充分且明确，有特殊人群的选择、有特殊标志物的选择标准。此外，设计要合理，包括地区差异和样本量估计。

即便如此，并非选择了合适的生物学标志物、选择了可靠人群，就能得到想要的结果。比如默沙东KEYNOTE-811研究中HER-2阳性胃癌一线免疫治疗未达到OS终点。811是抗HER-2靶向治疗、联合免疫治疗加化疗，在初期OR提升了22%后，美国FDA批准了该适应症。从最近发布的数据来看，其PFS是获益的，但OS并没有达到终点目标。对这一特别复杂的人群，我们到底应该怎么做？这是对胃癌药物研究提出的又一考验。

胃癌免疫微环境特征

要深度挖掘不同分子分型胃癌免疫微环境特征的差异，包括HER-2阳性、HER-2阴性、CLDN 18.2的高表达和低表达、FGFR表达、很多基因扩增，还要筛选与免疫治疗疗效相关的免疫细胞亚型。研究中如果发现很多基因扩增的负向预测指标，这样的患者对免疫治疗基本无效，甚至生存期会减短。

CheckMate 649[纳武利尤单抗联合化疗对比化疗作为晚期胃癌/胃食管交界癌/食管腺癌（GC/GEJC/EAC）一线治疗]研究在国际上做了最大样本量的胃癌一线免疫治疗的疗效研究。三组中两组已发布的结果是假性结果，但双免组（Chemo-free组）在早期就已停掉。今年的AACR会议呈现了649转化研究的结果。这一结果对我们理解胃癌的免疫治疗疗效和选择人群产生了非常重要的影响。

在CTLA4单抗和PD-1单抗的联合组，跟单纯的化疗相比，Treg明显升高的患者群体的生存期延长明显，尤其是CPS≥5的人群。但只要Treg表达很高，无论CPS≥5还是≤5，所有人群都会获益。所以对超选择的人群来说，单独的免疫治疗就可以给患者带来获益。

我们还发现，HER2阳性胃癌免疫微环境特征是动态演变的，那么在与化疗药、其他药物联用的过程中何时停止化疗？如果不关注这些问题，就很难把近期疗效转化成长期生存。

研究进展

最近讲者牵头的胃癌免疫治疗临床研究丰富，且有创新思路。

在君实进行的胃癌术后辅助免疫后续临床设计考量——JS001-445-III-GC研究中，将方案修改为PD-Ll阳性患者来进行选择。

复宏汉霖所做的围手术期新辅助治疗虽然跟585非常像，但选择坚持做CPS≥5的人群。在化疗药物的选择上，使用斯鲁利单抗+固定的SOX（奥沙利铂+替吉奥）方案，该研究现在也进入最后入组阶段。

另外，在基石药业PD-L1单抗联合化疗一线治疗胃癌多中心临床Ⅲ期研究中，坚持PD-L1表达，且其结果≥5%才入组。从初期的第一次PFS和ORR以及初步的OS趋势来看，这应该是目前PD-L1单抗中第一个有可能成功的研究。

从这几个免疫治疗研究来看，我们对胃癌这一复杂肿瘤的每一步选择、每个设计、统计学样本量估算等，都会影响临床研究的结果。所以在临床研究设计中，针对不同的瘤种，要关注不同的疾病生物学特征和免疫特征，再采用相应的特殊设计，才可能避免胃癌临床研究失败。

亮点

临床研究没有绝对失败

新药临床研究成功与否在于设计和发现新问题。这要求我们：第一，关注瘤种，关注瘤种里的人群选择；第二，关注合理选择的时机；第三，学习和借鉴，学习其他临床研究的设计及结果，特别要详细分析前期所进行的临床研究给予的经验和教训，只有这样才能减少失败的可能；最后，要知其优劣，扬长避短，持续改进扩大优势。一个产品不能只满足于一个方向，如一个瘤种、一个适应症，而要了解如何将其与其他产品联合。

既往的研究会提供借鉴，新的思考让我们在新研究中完善设计。在当前中国新药临床研究飞速发展的阶段，做Bio-similar和Me-Too临床研究设计的时代过去了。

治疗给患者带来的是长期生存，因为临床研究做的就是患者需求的东西。对长期治疗全部失败的患者来说，他们的生活质量很差，肠梗阻频发，甚至瘤体长到了腹壁上。这时候细胞治疗可以给他们带来长期的生存，而且是单次治疗，这就是细胞治疗的魅力。

所以讲者认为，临床研究没有绝对的失败，也没有绝对的成功，它带有时代的烙印。所以要深入了解肿瘤生物学特征；在临床研究设计中要大胆、谨慎但不能有侥幸心理，特别是胃癌和消化道肿瘤；要看到这类肿瘤跟其他实体瘤的“冰火两重天”，其他实体瘤在免疫治疗中拥有更多成功，但是消化道肿瘤经常遭遇的是失败。因此，做GI肿瘤的临床研究者，底色就是坚持坚守。

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