2010年，FDA批准了Dendreon公司开发的前列腺癌疫苗Provenge，用来治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）；但在这之后，十多年来，市场上一直没有新的癌症疫苗上市。这种情况有望得到改变。

默沙东欲拔头筹

此前，默沙东与莫德纳（Moderna）合作开发的个性化癌症疫苗mRNA-4157（也被称为V940）的Ⅱb期Keynote-942研究发现，与单独使用Keytruda相比，对于可切除黑色素瘤的辅助治疗或手术后治疗，这只疫苗与Keytruda组合使用时，可将患者的疾病复发或死亡风险降低44%。mRNA-4157通过描述每位患者的肿瘤突变信号而制成，它旨在诱导免疫反应对抗相应的抗原。如果最终取得成功，默沙东和Moderna有望开辟一个全新的癌症治疗领域。

近日，这两家公司决定将该疫苗推进到Ⅲ期试验（V940-001），联合Keytruda，用于黑色素瘤已被切除、但复发风险较高患者的术后治疗。该项试验已在ClinicalTrials.gov网站上公布，预计在8月1日启动。

两项研究都使用Keytruda单一疗法作为对照，并将无复发生存率（RFS）作为主要终点。但Ⅲ期试验在几个方面与之前的试验有所不同。

首先，虽然中期试验数据包括了3B~4期的黑色素瘤患者，但新的Ⅲ期试验将延伸到更早的2B期黑色素瘤患者。Keytruda单一疗法目前被批准作为完全切除后的2B~3期黑色素瘤的辅助治疗，计划该组合疗法将覆盖Keytruda获得批准的全部治疗范围。

V940-001试验预计招募1089名患者，远超有157名患者参与的Ⅱb期研究。正在进行之中的中期试验于2019年年中开始，2022年年底公布了积极的研究数据。相比之下，V940-001试验的初步完成日期将为6年后的2029年10月。目前尚不清楚默沙东对这项试验的中期分析有何计划。公司一位发言人表示，一旦试验启动，默沙东将会分享更多的信息。

PD-1抑制剂助攻

目前，制药公司研发的mRNA癌症疫苗大多与PD-1/L1抑制剂组合试验。不过，这种抑制剂辅助治疗黑色素瘤也存在不足之处。此前，百时美施贵宝（BMS）发现，将其CTLA-4抑制剂Yervoy添加到辅助性治疗药物Opdivo上并不能改善3B～4期黑色素瘤的无复发生存率（RFS）。该公司于2020年10月宣布已经进行了三年半的Checkmate-915研究失败。

PD-1抑制剂目前已成为黑色素瘤的标准辅助性治疗，因此Keytruda可作为V940-001试验的一个合适对照物。但由于时间跨度较长，当试验结果公布时，有可能已经出现新的治疗标准。

BMS对其PD-1/LAG-3组合药物Opdualag用于3～4期黑色素瘤的RELATIVITY-098试验已经进行了近两年，初步完成日期估计在2026年2月。最近，默沙东启动了另一项Ⅲ期试验KEYVIBE-010，该试验将Keytruda与TIGIT抑制剂vibostolimab结合在一起。

与新的癌症疫苗研究相比，这项TIGIT试验的规模更大，计划有1560名参与者，初步完成日期更早，为2027年10月。两项试验均针对2～4期的黑色素瘤。 V940-001试验的规模更小可能反映了默沙东对这只癌症疫苗的疗效充满信心，因为Ⅱb期试验取得了很不错的结果。但是，更长的试验时间也可能意味着，默沙东希望有更多的随访时间来观察这只疫苗明确的疗效信号。

顾虑重重遭观望

由于十多年来的研发一直未能转化成为被批准的治疗药物，生物制药行业的一些高管仍对癌症疫苗的未来保持观望态度。

BMS首席医疗官Samit Hirawat说：“默沙东和Moderna公布的都是很好的数据，我们必须认真阅读和理解。虽然行业观察人士都称赞Keynote-942黑色素瘤试验是癌症疫苗领域的一个里程碑，取得的数据令人鼓舞，但现在就说这只疫苗取得了成功可能还为时过早。”

[顾虑1] 研究数据仍然是初步的。BMS的Opdivo在2017年底获得FDA的批准，作为黑色素瘤的一种辅助性治疗药物，它是基于对900多名患者开展的一项Ⅲ期试验所得到的RFS数据。Keytruda获批用来辅助治疗黑色素瘤，是因为在针对约1000名患者开展的一项研究中，它在RFS方面显示出优于安慰剂的好处。

Hirawat发问道：“如何解读一只疫苗用于157名黑色素瘤患者时的辅助治疗数据的价值？显然，我们必须查看数据。” Hirawat认为癌症疫苗是“需要继续开展研究的一个宏伟平台”，并表示，只有当Keynote-942试验提供更多数据之后，一些问题（例如患者概况）才能获得答案。

此外，为什么mRNA-4157此前用于结直肠癌时遭遇失败，而对黑色素瘤又似乎产生疗效？这也值得研究。

早在2017年，BMS就在免疫肿瘤学领域吞下了苦果，当时其与Bavarian Nordic合作开发的癌症候选疫苗Prostvac在Ⅲ期mCRPC试验中遭遇了失败。

事实上，Hirawat也并不是唯一一个对癌症疫苗持保留态度的人。

[顾虑2] 成本和可及性。默沙东的这只候选疫苗是一种个性化疫苗，它依据每位患者肿瘤的基因突变情况，对所选择的肿瘤新生抗原进行mRNA编码而制成。这种设想是为了增加这些抗原的暴露量，以便免疫系统能够更好地对付它们。复杂的步骤和个性化的特性可以与昂贵的CAR-T细胞疗法相比，这自然引发了患者可及性的问题。

Immune-Onc Therapeutics公司首席医疗官Paul Woodard说：“我们也关注产品交付的时间、频率，可生产性，以及如何将产品交付给患者。”

百济神州负责实体肿瘤业务的首席医疗官Mark Lanasa对此表示认同，他对个性化癌症疫苗的可拓展性和可获得性提出质疑，尤其是在新兴市场上。

对潜在的癌症疫苗竞争者来说，生产和交付都是实实在在的问题。Provenge从未被广泛采用，部分归因于复杂的处理过程。

但是，罗氏旗下基因泰克公司的癌症免疫学副总裁Ira Mellman认为，个性化癌症疫苗的周转时间已经不是那么重要。不过，产品的可负担性仍然是一大挑战。但他预测，癌症疫苗的成本将低于现有的CAR-T疗法。

Mellman表示：“对个性化mRNA癌症疫苗来说，从获取患者肿瘤样本到提供疫苗的生产时间大约为四周。这个窗口期与现有的针对血癌的CAR-T细胞疗法基本相似甚至更短。”

再生元公司的癌症免疫治疗主管Israel Lowy还认为，“如果癌症疫苗的科学理论进一步发展，那么患者可及性的解决方案将随之而来”。

[顾虑3] 晚期肿瘤与早期疾病。那么，癌症疫苗在哪种治疗环境下会产生最好的效果？换言之，这些疫苗能否像再生元目前所追求的那样，帮助清除具有耐药性的转移性肿瘤，或者将像Moderna和默沙东所做的那样，在疾病的早期阶段更有效地帮助防止癌症的复发？一些专家认为是后者。

吉利德科学公司肿瘤学治疗领域负责人Bill Grossman认为：“明智的做法以及这些试验的开展将针对疾病的早期阶段，在这个方面可以利用更加有效的免疫系统。”

基因泰克的Mellman则表示，他对癌症疫苗应用于早期疾病充满期待，甚至可能用在恶性肿瘤形成之前。不过，这种雄心壮志也存在着一个明显的问题，那就是抗原表达存在不确定性，我们不知道靶向哪种抗原，因为肿瘤还没有出现。但是，Mellman表示，解决方案可能并不遥远。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。