国新办近日召开的“权威部门话开局”系列主题新闻发布会传出消息，国家层面进一步鼓励罕见病药品研发创新。仅2018年以来，我国就批准上市进口和国产罕见病用药达68个。基于药物的特殊性，各国都制定了相关法规，但也面临共同困境：如何对孤儿药进行应用卫生技术评估（HTA）以作为定价和报销决定的证据？

准入决策参考

我国近年制定了一系列政策为罕见病患者保驾护航。如《药品管理法（2019年修订）》，“罕见病” 纳入药品管理法；《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》鼓励罕见病药品的研制和创新，给予最长不超过7年的市场独占期；《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》提到，经国家药监部门批准上市的罕见病治疗药物可以申报参加2022年药品目录调整等。

由于高成本和临床证据的局限性，HTA标准方法和决策标准似乎难以用于大多数孤儿药。有国家的HTA组织提出了一些评价原则，其中饱受争议的就是其经济性问题。目前为止，仅有极少数国家豁免经济学评价，标准的药物经济学评价仍是包括中国在内绝大部分国家医保准入决策中必不可少的参考。

两道难坎横亘

现阶段，罕见病的药物经济评估有两道公认“难跨的坎”。一是数据难关，在经济评估中，确定研究问题、模型构建和模型参数的拟合三个关键环节中，基于罕见病的特殊性都可能遇到难题；二是价值难关，如何衡量罕见病药物的价值一直充满争议。

1.数据难关 首先是研究问题的确定。经济评价的本质是针对于待评价干预措施与标准治疗方案（SoC）的成本和健康产出进行的相对比较。罕见病在临床中缺少获批的特异性疗法，常出现用其他药品进行超适应症治疗的情况，因此罕见病的标准治疗方案在真实世界中可能并非单一治疗方案，而是一系列干预措施的组合。由此也造成在经济学评价中很难确定合适且数据可得的对照。目前我国医保目录调整时一般选用目录内同适应症药品作为参照药，但适应症为罕见病的药物数量仍较少。其次是模型的构建。罕见病多为慢性、渐进性和退行性疾病，加上对部分罕见病的疾病自然史认识不明确，对模型构建造成巨大挑战。由于临床数据缺乏，可能存在无法采用最适配该疾病的模型的问题，并可能造成评价的长期结果不确定性大、存在偏倚甚至错误。再次是证据及模型参数合成。主要涵盖四类关键参数的获取，包括效果数据、成本参数、健康效用数据，以及安全性数据。

2.价值难关 大多数孤儿药的经济性是难以判断的，在此前提下，孤儿药是否需要支付阈值存在争议。研究发现，部分国家对罕见病的CEA是豁免的，或仅在特定情形下需要，例如比利时提供额外治疗价值的孤儿药无需药经证据。而部分国家需要CEA但对阈值采取灵活态度（如奥地利、保加利亚的做法），不设正式的阈值。

孤儿药支付阈值的设置各国也不尽相同。英国根据QALY调整阈值；荷兰根据疾病严重程度调整阈值。然而，阈值调整的权重系数的设立缺乏相应实证证据（如社会偏好），且有学者认为此举歧视了非罕见病药物。一些国家批准了成本效果并不高的孤儿药，这意味着目前的经济标准不足以评估这些药物，因为孤儿药所提供的真正社会价值无法衡量。鉴于此，孤儿药需要额外价值维度上的考量。

国内外已经有专家共识指出，“罕见病需要考虑综合价值”。NICE超罕见病用药HST通道建议除经济性外，需额外考虑疾病的性质以及技术对直接健康获益之外的影响。中国罕见病药物HTA专家共识建议，从全社会角度进行经济性评估。

根据医保基金的效用原则，要尽可能寻求最大化的整体利益，然而对孤儿药赋予优先性则意味着罕见病患者的QALY获益具有更大价值，一定程度上形成了对非罕见病患者的不够公平。也有观点认为，若仅仅按现有成本-效益标准评判，也不甚公平。

三条试水路径

针对以上两道难坎，在“数据难关”解决层面，短期内可采用替代数据 (Proxy data) 或其他证据等级相对低的数据作为估计值，并高度重视使用各类不确定性分析及差异性分析；长期看，药品研发生产企业应当重视早期模型的作用，提前进行经济学评价的建模。同时加强上市后真实世界研究，通过全国罕见病诊疗协作网，更方便地招募罕见病患者进行相关研究。在国家罕见病注册系统中增加费用和生命质量模块，充分利用患者社群，以解决费用和效用数据缺乏的燃眉之急。

在“价值难关”解决层面，国家医疗保障研究院华科基地研究提出，国内有3种可探索的路径：“基本医疗保险+多层次保障”模式；“国家制定目录准入标准+地方探索落地保障”模式；“国家罕见病专项基金”模式。一些地方已开始试行，例如浙江省2019年发布罕见病用药保障机制，实行省级统筹，专款专项。

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