青霉素的发现让人们意识到，自然界的菌体中就有着与有害菌“相生相克”的“抗菌体”，人类要做的是：发现、分离、提纯它们，并了解它们“对抗”的菌株。随后，链霉素、头孢菌素、万古霉素、红霉素等天然抗菌药物被相继发现和应用，人们对抗菌药物的研究更加深入，对药物的作用机制了解更加清晰，进而推动化学合成抗菌药物的研究进入新的阶段。

然而，人类并不能因此而高枕无忧，人们发现，因为抗菌药物的使用，细菌也在不断进化，并且速度很快。“聪明”的细菌会通过各种方式提高自己的防御能力，顽强而坚定地存活在宿主体内，有的会通过产生灭活药物的酶“杀掉”或水解药物；有的会将药物“弹“出去；有的会改变外膜结构，让药物无法渗透；有的会改变之前的药物结合位置……更为可怕的是，由于基因的代传、转移、扩散，耐药微生物越来越多，耐药程度不断增加，进而形成多重耐药、广泛耐药、全耐药。

抗生素耐药已被世界卫生组织列为21世纪人类面临的主要公共卫生威胁之一，其相关死亡是仅次于缺血性心脏病和中风的全球第三大死亡病因。在WHO公布的十二类最急需“对抗”的“超级”耐药菌中，排在最严重优先级的是：耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯类肠杆菌[包括肺炎克雷伯菌（CRKP）、大肠埃希菌（CRE）]。临床上应对这些“超级细菌”的选择并不多，最主要的“三剑客”也有相应短板，这也成为改良研发的方向。 

头孢+酶抑制剂联用

80%的超级细菌耐药原因是细菌产生了β-内酰胺酶，这种酶可以水解掉碳青霉烯类药物中的β-内酰胺环，使药物失去抗菌活性。β-内酰胺酶是由多种酶组成的酶家族，他们的基因存在于细菌的染色体或质粒中。分类多而复杂，临床最棘手的是丝氨酸酶和金属酶。

科学家希望合成一种酶抑制剂，来抑制这种酶的作用，于是就有了克拉维酸、舒巴坦……这些酶抑制剂与抗生素联用对某些β-内酰胺酶所致的耐药菌株具有明显抑制作用，但对不同种类β-内酰胺酶的抑制作用有限。新型的β-内酰胺酶抑制剂在不断开发之中，阿维巴坦（Avibactam）、瑞来巴坦（Relebactam）、纳库巴坦（Nacubactam）、齐达巴坦（Zidebactam）、法硼巴坦（Vaborbactam）……纷纷面世。思福妥（注射用头孢他啶阿维巴坦钠）就是由第三代头孢头孢他啶与酶抑制剂阿维巴坦合成。这些酶抑制剂仅对丝氨酸酶有效果，目前对付金属酶唯一确认有效的是氨曲南，因此也有人提出尝试联合氨曲南与阿维巴坦，CDE已经受理辉瑞新型抗生素注射用氨曲南阿维巴坦的申报。

甘氨酰环类降低肝损

替加环素为四环素大类中的甘氨酰环类抗生素，对抗细菌的机制主要是克服常见的外排泵和核糖体保护细菌机制。上市之初，由于其英文名称为Tigecycline，又因其抗菌谱广，对很多“超级细菌”有效，因此也被称为“老虎素”。然而随着使用时间的增加，替加环素显现出一些严重的不良反应，如肝脏损害、严重胰腺炎等，FDA于2013年9月27日发布警告称，分析显示当替加环素（商品名：泰阁）静脉治疗经FDA核准和未经核准的适应症时可增加死亡风险，同时替加环素注射剂的说明书中增加了黑框警告，提示死亡风险。

因此在这一类抗生素研发中，研究人员更注重的是提升药物活性同时降低肝脏损伤。目前新上市药物有依拉环素、奥马环素。比起替加环素，两者对于肝肾损伤程度大幅降低，甚至在肾功能不全或轻中度肝损伤患者中不需要调整剂量，并且依拉环素在腹部与肺组织中的浓度可以达到替加环素的1.5~2.5倍。依拉环素主要针对医院获得性感染，而奥马环素主要治疗社区获得性肺炎与细菌性皮肤和软组织感染。

多粘菌素类减小肾毒

要说临床应用最为顺手的，还要数多粘菌素。多粘菌素是发现于多粘杆菌培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E五种。其中多粘菌素B及多粘菌素E在20世纪60年代曾被用于治疗重症绿脓杆菌或其他革兰氏阴性杆菌感染，随着多种新药的使用以及该药本身的毒副作用的发现，临床已经慢慢不再使用。然而随着多重耐药和革兰阴性菌耐药的发生率直线上升，多粘菌素凭借良好的疗效大有“枯木逢春”之势。多粘菌素最大的问题是静脉给药存在严重的肾毒性， 并且会导致黑色素的合成增多。

新型的多粘菌素类抗生素，主攻的就是减少这种肾脏毒性。试验后期药物只有Spero公司研发的SPR206（EVER206）。目前已经授予了辉瑞在美国和亚洲地区以外的开发、制造、商业化权利。

值得一提的是，2023年7月，我国多省份调整注射用多粘菌素B挂网价格，从2303元/支降价至270元/支。

结语

开发新型药物的成本巨大，抗菌药物尤是如此，不论是寻找新的菌株或是化学合成开发，都很快会有新的耐药菌产生。花费大量人力物力研发出来的药物，患者的使用时间往往只有几天，相比于慢病与肿瘤药物的终身服用，在商业化能力上对企业也是极大考验。抗生素的投入产出不成正比已是企业共识，虽然针对多重耐药菌的研发始终在进行，但是随着阿斯利康、赛诺菲、艾尔健、麦迪逊医药、诺华制药等巨头们的纷纷退出，形势越来越严峻。

现在进行抗生素研发的多数是生物技术公司。针对这样的情况，很多国家会在药物审评、早期研究资助方面给予这些公司更好的政策以示鼓励，期待未来我们在抗生素使用上能拥有更多选择。

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