GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）因为火出圈的司美格鲁肽减肥针而备受关注，它们拥有降糖效果强、低血糖风险低（单药）、减肥效果好和心血管获益等优势。近期，多个研发巨头在相关项目更新进展，不过结果大相径庭。

礼来传三靶点喜报

6月26日，礼来公布了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide治疗肥胖/超重的Ⅱ期临床最新数据，并同步发表在新英格兰医学期刊上。

该Ⅱ期临床入组338例肥胖/超重患者，探索4mg、8mg、12mg三组剂量，以及不同的起始剂量。

研究表明，患者体重随Retatrutide治疗不断减轻。治疗第24周，12mg剂量组减重17.5%（安慰剂组减重1.6%）；治疗第48周，12mg剂量组减重24.2%（安慰剂组减重2.1%）。

礼来在GLP-1迭代研发的过程中一骑绝尘，双靶点、三靶点不断刷新减重、降糖疗效的新纪录，小分子GLP-1RA的Ⅱb期临床也大获成功。Retatrutide此次更是将48周减重幅度提高到20%以上，体重管理真正拥有了稳定预期的干预方案。国内方面，民为生物、道尔生物、联邦制药已经陆续申报了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂。

辉瑞倒车回第一代

6月26日，辉瑞更新了小分子GLP-1RA项目的临床计划，决定放弃第二代的Lotiglipron，全力推进第一代的Danuglipron。受此消息影响，辉瑞股价当天下跌3.7%左右，市值跌去75亿美元。

礼来、辉瑞为小分子GLP-1R激动剂领域的领导者，礼来Orforglipron已经进入Ⅲ期临床阶段，辉瑞则开发了两款GLP-1RA，分别是第一代的Danuglipron和第二代的Lotiglipron，其中第二代的PK有明显改善，半衰期显著延长。第一代的Danuglipron需要每天服药两次，第二代只需要每天服药一次。

辉瑞一代的Danuglipron与礼来的Orforglipron结构都已经公开，两者的作用机制有所区别，Danuglipron接近天然GLP-1的作用方式，但活性不如Orforglipron；此外，Danuglipron和Orforglipron作用方式有所不同，Danuglipron是cAMP/AMPK的完全激动剂，β-arrestin的部分激动剂，Orforglipron为cAMP/AMPK的部分激动剂，并几乎没有β-arrestin募集活性，而这一活性对于GLP-1的疗效来说是否必要也没有定论（礼来双靶点的Tirzepatide对GLP-1R一端的β-arrestin募集活性也很弱）。Orforglipron因为生物活性更强，临床使用剂量也更低。

对于放弃第二代选择推进第一代的做法，辉瑞给出的解释是第二代的Lotiglipron在早期临床中出现的转氨酶升高的安全性信号，而这一问题在第一代的Danuglipron中没有发现。

辉瑞一代的Danuglipron早期临床中还出现了心跳加快、血压升高的副作用，这一安全性信号也值得关注。此前，礼来Orforglipron糖尿病、肥胖的Ⅱ期临床试验结果分别发表在《柳叶刀》、《新英格兰医学》期刊上，疗效超过度拉糖肽，安全性数据则与肽类GLP-1RA类似。期待辉瑞、礼来的Ⅲ期临床进展，期待小分子GLP-1RA早日上市。

AZ连弃两项目

与礼来和辉瑞的深耕相比，阿斯利康在GLP-1RA领域上的开发则没有那么幸运，近期，阿斯利康证实由于“疗效和耐受性未达到优于目前正在开发或已经上市的其他药物”，已终止其口服GLP-1RA的AZD0186用于2型糖尿病的治疗的临床开发。这是阿斯利康今年以来终止的第二个GLP-1项目，今年4月份阿斯利康还终止了其每日一次GLP-1R/GCGR激动剂cotadutide的Ⅱb/Ⅲ期用于NASH临床开发。再往前，阿斯利康也曾经终止了AC2592（GLP-1RA）和MEDI4166（PCSK9/GLP-1抗体融合蛋白）的临床研究。

阿斯利康在GLP-1赛道中落后于其他大型制药企业，除了已经终止的几个项目，目前还在进行的研究都处于早期，布局的适应症更集中在NASH领域，未来能否成功尚未可知。

（综合整理自医药笔记、同写意）

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