随机对照试验（RCT）数据对药物开发具有重要意义。然而，进行随机对照试验的可行性和成本降低了生物制药公司对新药开发的动机和热情，在罕见病领域更是如此。

近日发表于《罕见病孤儿杂志》的一项研究中，研究者调查了与美国罕见病新药（孤儿药）上市申请（NDA）临床数据包中RCT需求相关的潜在因素。这项研究集中于2001年4月-2021年3月美国FDA批准的233种罕见病药物，进行了单变量和多变量逻辑回归分析，以调查新药上市申请的临床数据包中是否存在RCT之间的相关性。

临床试验抉择

研究结果表明，在美国成功上市的孤儿药新药申请的临床数据包中是否存在RCT数据与三个因素有关：疾病预后的严重程度、药物使用类型和主要终点类型。这些结果突出了选择目标疾病和潜在疗效变量以优化孤儿药开发的重要性。

首先，由高死亡率定义的疾病严重程度与临床数据包中没有RCT呈正相关，这意味着在此类疾病领域进行RCT更困难。

这一结果在意料之中，因为大多数罕见病都没有获批上市的治疗方法。

在没有标准疗法的情况下，与安慰剂组进行比较研究在伦理上是困难的。在这种情况下，FDA可能会在加速审批程序下，根据单臂临床试验（SAT）数据和其他外部数据的全部证据授予有条件批准。尽管有必要在有条件批准后通过验证性试验来加强证据，但早期获得治疗选择对患有这些严重疾病的患者有利。

其次，对试验组使用联合疗法显示出与RCT的存在呈正相关。

从伦理的角度来看，这是另一个预期的结果。当试验组是一种在标准疗法中添加研究药物的联合疗法时，需要有一个标准的疗法，这将降低道德障碍，并使进行RCT以寻求高水平证据变得更容易。

再则，使用临床结果作为疗效终点与RCT的存在呈正相关。

这一结果与之前对日本临床数据包进行的研究结果相似。

一般来说，当对疾病有了适当的了解，并且它们与真正终点的相关性得到了适当的证明时，生物标志物可以被用作疗效终点。因此，基于实验室测试值和射线成像的生物标志物可以在小样本量的情况下获得早期临床结果，并降低引入偏倚的可能性。基于这些考虑，对于罕见病来说，进行样本量较小的临床试验是很正常的，因为很难确保足够的患者参与试验。与针对非罕见病的药物相比，罕见病药临床数据包中SAT的利用率更高的趋势与之前的一项研究结果一致。本研究的结果和之前在日本的研究表明了这一因素在考虑RCT的必要性和可行性方面的重要性。

出乎意料的是，没有发现罕见疾病的患病率与是否存在RCT之间的关联。

一般来说，进行RCT需要适当的样本量。因此，研究者假设，由于可行性降低，目标疾病的较低患病率将与较少的RCT有关。之前在日本进行的研究中，RCT与低患病率之间存在负相关。

美国已建立的多区域临床试验（MRCT）方法可能有助于提高RCT的可行性。美国的人口多于日本。因此，在美国，目标患者的绝对数量将相对较大，如果将MRCT国家包含在内，则会进一步增加。因此，据推测，通过RCT产生证据的期望相对不受疾病流行率的限制，即使在美国的罕见病中也是如此。这一结果与之前的报告一致，该报告显示，在不同流行率的疾病中，RCT的比例相似。　

RCT是否必要

由于罕见病患者较少，关于RCT数据必要性的讨论往往集中在进行临床试验的可行性上。虽然罕见病新药开发不可避免，但研究结果表明了选择目标疾病和潜在疗效变量用于临床试验的重要性，以检查新药上市申请对RCT数据的需求。

如果在充分研究、讨论和考虑的基础上利用SAT数据进行罕见病药物开发，将简化开发时间。因此，罕见病患者可能会尽早获得这些药物。相反，RCT可能会影响药物开发的可行性和开发周期。然而，由于通过RCT获得的结果高度可靠，并最终使患者受益，且易被各种临床治疗指南推荐。

从制药公司的角度来看，目标罕见疾病的选择是药物开发的最初步骤之一。包括关键研究设计在内的临床开发计划的准备是由此开始的，这对药物开发的成本和时间表有很大影响，从而影响企业的投资决策。此外，战略性地收集相关信息对确定潜在药物开发的疗效变量是必要的。

选择目标疾病和潜在疗效变量在临床试验中使用的重要性，以考察NDA对RCT数据的需求。这可以通过行业、政府和学术界之间的合作来实现，将有助于促进罕见病药物的开发。

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