近日，原本就较少大药厂投入的帕金森病领域又遭遇当头一棒，渤健和Denali公司宣布放弃对BIIB122开展的一项Ⅲ期研究。不过，对帕金森的后期研发线进行深入考量可以发现，一些小公司或者学术机构正在测试该疾病的各种作用机制，力图改进目前的多巴胺能疗法。

其中小型上市公司Annovis Bio开发的一个长期研究项目进展最快，而在研究者自行发起的临床试验中，还有一些调整了已有药物用途的开发方向。Anavex和Biovie这两家公司则希望尽快进入关键性研究。

寻找治疗新选项

左旋多巴是针对帕金森的一种标准多巴胺能疗法，它通常与一种名为卡比多巴的酶抑制剂联合使用。然而，在治疗若干年之后，当左旋多巴的效应在两次用药之间逐渐消失时，许多患者会再次出现僵硬和震颤等运动症状以及焦虑和疲劳等非运动症状。

因此，寻找新的治疗选项迫在眉睫。

今年年底，Annovis Bio公司应该会公布有关buntanetap的顶线关键性数据，据悉，该药通过抑制神经毒性聚集蛋白的转变而发挥治疗作用。

针对buntanetap的Ⅲ期研究已经通过了一项盲态中期分析，该分析面向132名曾经在标准治疗环境下接受了2个月治疗的患者。这项研究最近完成了520名早期患者的入组，其主要研究终点是在治疗6个月时的国际运动障碍病协会帕金森病统一评分量表（MDS-UPDRS）的第二部分和第三部分。

在一项早期的剂量范围研究中，该项目显示MDS-UPDRS总分有所改善，其中剂量为10mg和20mg的效果最佳，目前正在Ⅲ期试验中接受测试。在这里，剂量反应缺乏可能是一个警示信号：最高的两个剂量（40mg和80mg），以及最低的5mg剂量在MDS-UPDRS的总得分方面并不高于安慰剂。

其他值得注意的事项包括Annovis仅有1.26亿美元的较小市值——这使投资者存在疑虑，加之buntanetap漫长的开发历史也让人不敢果断出手，buntanetap原名Posiphen，十多年前就进入临床，并且已经转了好几手。

学院派加入研究

除了一些精耕细作的小企业，伦敦大学学院参与了两项对其他药物治疗用途进行调整的Ⅲ期研究。

进展最快的是Exenatide-PD3试验，其对GLP-1受体激动剂Bydureon（exenatide）进行了测试。这只2型糖尿病药物在临床前帕金森模型中显示出了保护神经的作用。

Exenatide-PD3的主要研究终点是处于停药状态时的MDS-UPDRS第三部分，即当患者没有采用多巴胺能治疗时间至少长达8个小时。

在Ⅱ期Exenatide-PD试验中，使用exenatide的患者在停药状态下的运动症状略有改善，而服用安慰剂的患者则发生恶化。

第二项名为ASpro-PD的研究也与伦敦大学学院相关，预计将在9月开始。这项试验将氨溴索（ambroxol）进行测试。据悉，氨溴索可以增加一种名为GCase的酶的活性，这种酶可以改善对脑细胞中堆积的废弃蛋白质进行清理的效果。10%~15%的帕金森患者GBA1基因发生突变，导致GCase的生成量减少。

ASpro-PD项目将招募具有阳性和阴性GBA1突变状态的患者，这种情况将在筛选前予以确认。其他学术机构也在对氨溴索展开研究，其中荷兰格罗宁根大学医学中心最近启动了一项Ⅱ/Ⅲ期研究，该研究挑选了具有GBA1突变的患者。

后期挫折与希望

渤健和Denali公司研究使用LRRK2抑制剂BIIB122来治疗具有基因亚型的帕金森患者。LRRK2突变发生在大约1%的散发性疾病和4%的家族性疾病病例之中。

两家公司最近放弃了的Ⅲ期Lighthouse试验原本要招募400名具有这种突变的患者。据悉，对BIIB122用于早期特发性疾病所开展的Ⅱb期Luma研究将会继续进行，也将包括LRRK2突变的患者。Berenberg公司分析师估计，顶线数据将会在2025年公布。主要衡量标准是MDS-UPDRS第二部分和第三部分的综合评分中确认恶化的时间。

另外，Anavex和Biovie公司已经表示，希望其在研帕金森产品尽快进入后期试验阶段。

Biovie声称其NE3107可以抑制神经炎症，公司计划对没有使用过左旋多巴的患者进行两项临床研究。Ⅱb期Sunrise-1试验将在今年第三季度开始，明年Ⅲ期Sunrise-2试验将启动。对于这两项试验，主要的研究终点将是在治疗六个月时的MDS-UPDRS第三部分评分。

在早期的一项小型研究中，与单独使用左旋多巴的患者相比，有更多使用NE3107+左旋多巴进行治疗的患者被评估为早上处于“开启”状态。联合用药的患者在第三部分的评分也有所提高。

今年，Anavex预计也将开始对患有和不患有痴呆症的帕金森患者开展一项为期6个月的关键性研究。主要研究终点预计将是MDS-UPDRS第二部分和第三部分。

此前，Anavex报告了将sigma-1受体激活剂Anavex2-73用于痴呆患者的Ⅱ期盲态研究和开放标签扩展研究所得到的结果。这些患者被允许继续使用其原来的药物治疗方案。在为期14周的盲态研究中，采用50mg高剂量的患者MDS-UPDRS总分得到了改善。对30mg低剂量的研究细节尚未披露。

需注意，帕金森治疗的最终目标是让病情得到改善，而不是止步于仅仅能够延缓症状的疗法。在这里，基因疗法可能会成为关键：像Meiragtx公司开发的AAV-GAD和礼来开发的LY3884961目前都处于Ⅰ/Ⅱ期试验阶段。这同样吸引业界的关注。

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