自2021年4月19日ICH在官网上颁布了ICH GCP的12条基本原则草案以后，行业对ICH E6（R3）的颁布一直翘首以盼。终于，在今年5月29日，CDE公开征求ICH《E6（R3）：药物临床试验质量管理规范（GCP）》指导原则及附件1草案。

该草案的公布，让临床研究上升到一个新的历史阶段。本文回顾ICH E6的发展历史，结合ICH E6（R3）的主要改变，谈谈ICH E6（R3）将对行业产生的影响。

ICH E6发展历史

ICH E6于1996年颁布。以ICH E6为基础，临床研究行业的国际性公司根据对ICH E6条文的理解，制定了严格的临床研究规范和标准操作程序。由于这些程序变得越来越复杂，临床研究成本也在不断提高。

2011年8月，美国FDA颁布了新的临床试验监察指导原则（A Risk-Based Approach to Monitoring）草案，在临床研究行业引起了不小的震动。因为草案中用中心化的监查来替代现场监查，是对既往操作模式甚至是理念的重大改变。同时该指导原则强调了临床研究的质量风险管理，这也与2005年11月5日颁布的ICH Q9《质量风险管理》相呼应。经过两年的斟酌与激烈的讨论，美国FDA于2013年8月公布了《A Risk-Based Approach to Monitoring》的终版，中心化监查和质量风险管理正式进入临床研究。

2016年，ICH颁布了ICH E6（R2），将临床研究的质量风险管理和中心化监查的内容融入GCP之中。但由于FDA在鼓励中心化监查的同时，并没有降低对数据质量的要求，所以，在临床研究的实际操作层面，在强调了中心化监查重要性的前提下，传统的现场监查仍然没有放松，既往的操作模式基本没有产生变化。同时，ICH E6（R2）也是相对保守的，仅对ICH E6进行增补。在这种情况下，各公司的SOP和一些规范性的文件并不都需要进行修改，仅需要按照ICH E6（R2）的增补进行增补即可。

在ICH E6（R3）基本原则草案颁布以前，2019年5月8日，ICH还颁布了一个非常重要的文件，即ICH E8（R1）草案。该草案已经将“Subject”的说法改成了“Participant”，也就是参加临床试验的患者从被动的受试者变成了主动的参与者。

ICH于2021年10月6日颁布了ICH E8（R1）的终版。ICH E8（R1）主要理念包括：将质量管理设计到临床研究之中、让利益相关者（Stakeholder，包括患者、研究者、研发人员等）的参与研究设计、适当的临床研究管理、聚焦于与研究质量相关的关键因素等。ICH E6（R3）吸收了ICH E8（R1）的基本理念。

挂网草案主要改变

ICH E6（R3）草案与ICH E6（R2）相比，不论从形式上还是内容上都发生了显著变化。指导原则的篇幅从ICH E6（R2）的60页增加到了73页。ICH E6（R3）不再是基于ICH E6的内容增加，而是重新进行了起草。虽然主要内容如介绍部分、伦理委员会、研究者、申办者、研究者手册、临床研究方案、临床研究的必要文件这几大部分都依然保留，但是被拆开，分到了不同等级的部分。同时将数据管控部分单独列出，强调了对数据管控以及对与数据管控相关工具的具体要求。

总的来讲，ICH E6（R3）融合了新的临床研究中的实践经验（例如针对各种新的生物制品开展的临床研究）、ICH E8（R1）和ICH E9的内容，强调了中心化监查、数据管理在临床研究质量控制中的作用、新工具的应用等。

从新增加内容看，似乎也融入了一些中国开展临床研究的经验。以前SMO（Site Management Organization）、患者招募公司等一直是一个“灰色地带”。ICH E6（R3）强调了研究者对研究者委托的第三方公司责任，反而将灰色抹去了。

ICH E6（R3）从来就不是一个自上而下的行政指令性文件，而是对临床研究中获得的经验进行总结和提炼，再为临床研究提供指导。同时，ICH E6（R3）也体现临床研究中的灵活性。这些年来，临床研究的总体趋势是由保守到保守与灵活兼备。FDA在2019年11月颁布了Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics Guidance for Industry（《药品和生物制品临床研究适应性设计指导原则》），在试验设计和统计上，适应性设计实际上也是对传统保守方法和规则的改变。

可能产生哪些影响

1.常用说法

ICH E6（R3）中的一些说法和定义变得更为精确。

例如，参加临床研究的患者已经从被动的受试者（Subject）变成了主动的参与者（Participant），这一点与ICH E8（R1）的基本原则相呼应。Source Document变成了Source record，不过这个改变在中文里面似乎是一样的。对AE的定义更加明确，在此就不一一列举。同时也增加了Agreement、Assent、computerized Systems Validation, Data requisition Tool, Essential Record, Investigator Site, Metadata, Service provider, Signature, Source record, trial participant, trial participant identification code, Vulnerable participant等概念。在此也不详细叙述。毕竟现在还只是草案阶段。

2.相关标准操作程序（SOP）

基于很多说法或者名词甚至定义的改变，公司相关的SOP也需要进行修改。受试者（Subject）这种说法将退出历史舞台。单就这一点而言，几乎所有文件都要进行修改。

3.监查员工作

ICH E6（R3）对监查员的工作可能会带来深刻的变化。以前监查员的工作主要是与研究者的沟通，以及开展原始资料核查（SDV）等，但监查员的很多工作可能都会被远程监查和人工智能所取代。在临床研究行业，同仁们一直有一种感觉，就是监查工作的技术含量并不高，但工资较高。这是由于一些国际性CRO公司专业化发展的要求，使得临床研究在操作层面不断复杂化，这就扩大了监查员的生存空间。但这种情况应该不会一直持续下去。

监查员的生存空间会被压缩，主要来自两方面的压力。一方面是人工智能与各种软件系统替代了监查员的工作，另一方面的压力来自SMO的崛起。ICH E6（R3）强调了研究者对临床试验协调员（CRC）的责任，但这也将CRC这个角色正式纳入了指导原则。监查员能做的事情，从技术上来讲CRC都能做，而且价格便宜很多。所以，现在还在从事监查员工作的朋友，一定要快速提升自己的能力，因为将来可能不需要这么多的监查员。

在监查员的生存空间被挤压的同时，项目管理却变得更为重要了。目前临床研究需要多个供应商共同完成，项目经理需要协调所有供应商的工作，控制各供应商的质量，同时控制进度、控制预算。在CRO公司的报价方面，项目管理费用所占的比例也越来越高。二十年前，泰格的创始人之一叶小平博士曾经说过，如果有一位好的项目经理，项目就成功了一半。而现在，项目经理的作用变得更为关键了。

4.人工智能应用

数据管理、统计分析、各种软件和数据库的运用，在临床研究中也变得越来越重要。不但可以通过远程的方法来取代现场监查，FDA也颁布了有关去中心化临床研究的指导原则，研究过程中患者可能都不需要到医院。这些都是革命性的变化。

小结<<<

“雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。”ICH E6（R3）给临床研究行业带来的变化影响可能是颠覆性的。待ICH E6（R3）正式出台以后，业界还要进行认真学习和解读。

（作者系Sirnaomics Ltd医学事务副总裁）

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