如果在T细胞上阻断PD-1如同释放免疫系统的手刹，并为癌症治疗带来重大变革，那么反过来激活PD-1，就可以让免疫反应停止作用，并尝试将其用于自身免疫性疾病治疗。该观点在业界出现已经有一段时间了，近日，礼来PD-1激动剂抗体peresolimab治疗类风湿性关节炎（RA）有效的Ⅱa期临床数据发表在《新英格兰医学》杂志（ENJM），这是全球首款PD-1激动剂抗体。其阶段性研究成果似乎进一步佐证了以上猜想。

不过，这样一个机械性的方法是否会让肿瘤绕开免疫系统，使患者患癌风险变高？这是PD-1激动剂开发绕不过的问题。

该问题在最近ENJM的一篇社论被提及，该文章详细报道并讨论了礼来peresolimab研究的相关数据，“因为这个治疗方法并非抗原特异性，令人最担忧的是癌症的发生，并且可能在试验短期内还无法被确认。”

肿瘤避开免疫系统的风险是否增加？这是抑制了免疫系统的治疗方法在理论上成立的风险，逻辑上需要12周以上的时间才会显现。

此外，目前的RA药物在停用后效果往往会减弱，PD-1激动剂是否可以“重新调整免疫反应”，提供一个更长期的治疗方法也值得深入研究。

后续还有几个PD-1激动剂项目将会对此理论作出测试。

其中比较有潜力的是Anaptysbio公司的rosnilimab，rosnilimab将在第三季度进入用于RA的Ⅱ期试验。2021年的Ⅰ期研究展示了rosnilimab持久的PD-1受体占位和“良好的安全性和耐受性”，并开启了斑秃治疗研究的Ⅱ期试验，然而，该领域研究暂无结果，Anaptysbio便转而研究RA治疗。

Anaptysbio还有一个PD-1激动剂资产CC-90006，原本是与Celgene合作研发的，但百时美施贵宝在Ⅰ期后中止了该项目。

默沙东以19亿美元收购Pandion之后，PD-1激动剂PT627和PT001也随之而来，PT627可以全身性给药。虽然默沙东并未过多谈论这两项资产，但目前PT101（MK-6194）Ⅰ期试验已经开启。

除了默沙东，吉利德与Ibio公司同样通过收购获得了PD-1激动剂资产：吉利德去年8月以4.05亿美元收购了Microbio并获得MB151；而Ibio则以100万美元预付款收购Rubryc获得RTX-002。其相关研究都还处于临床前试验阶段。

Ono公司的ONO-4685不是PD-1激动剂，而是一种抗PD-1/CD3双特异性抗体，通过T细胞的自相残杀而消除该细胞，以此减少自身免疫反应。然而，其针对斑块状银屑病的Ⅰ期研究已被暂停，究其原因很可能是毒性问题。对PD-1激动剂毒性的担忧在短期内也将持续。

尽管礼来已经将peresolimab投入到一项大型RAⅡ期研究Resolution-1中，该试验对三组剂量下的ACR20（改善20%）进行测试，并与安慰剂组做对比。根据ENJM文章，700mg剂量接受者有71%的ACR20，300mg剂量是44%以及安慰剂组是42%。但接下来试验的必要性将由FDA决定，这样才能给安全问题带来足够的信心。

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