继信达生物、君实生物、百济神州、正大天晴后，又一款国产PD-1抑制剂正式向FDA提交上市申请，并以全新策略谋求FDA的批准。

5月17日，恒瑞医药合作伙伴Elevar Therapeutics宣布，已向FDA递交卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗不可切除肝细胞癌患者的新药申请。据悉，目前罗氏的PD-L1/VEGF组合Tecentriq和Avastin是FDA批准的唯一一种用于一线肝癌的免疫疗法。如果卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌获批，将成为继罗氏之后获FDA批准用于肝癌一线免疫疗法的第二款组合产品，同时也将为国产PD-1“出海”开辟一条新路。

瞄准大适应症

从申报适应症来看，目前活跃中的“出海”PD-1单抗选取的切入点各不相同。一方面，在癌种选择上侧重亚洲高发癌种，发病率差异或可为其临床证据积累和注册临床入组人种比例提供依据；另一方面，布局总体发病率居高的癌种，以获取更大的回报。

例如，君实生物的特瑞普利单抗、正大天晴的派安普利单抗主攻鼻咽癌，该适应症患者群体主要为亚洲人，在美国属于罕见癌种，在监管审批上具有优势。百济神州的替雷利珠单抗选择食管鳞癌，该癌种同样是亚洲发病率高于欧美。基于临床数据上的独特优势，复宏汉霖的斯鲁利单抗选择小细胞肺癌为突破口。

与此前国产PD-1选择小适应症切入不同，恒瑞和Elevar直指大适应症的一线治疗。今年1月底，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合疗法已获国家药监局批准一线治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者，成为国内首个获批用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物的组合。而此次卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合疗法上市申请主要基于一项在13个国家/地区的95个研究中心进行的国际多中心Ⅲ期CARES 310研究（NCT03764293）的积极结果。

然而，尽管该组合疗法实现了晚期肝癌一线治疗最长OS获益（22.1个月），但目前还缺乏不同组合之间头对头的正面比较。此外，其向FDA提交的上市申请文件还面临其他挑战。比如，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼均未在美国上市，目前只有中国晚期肝癌患者单药治疗数据。不过，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌适应症此前获得FDA孤儿药资格认定，有望在后续研发及商业化开展等方面享受政策支持。

PD-1“出海”真元年？

在业界看来，产品国际化是检验中国创新药研发企业创新水平的重要指标，也是生物制药企业势在必行的事。荣昌生物联合创始人、首席执行官兼首席科学官房健民博士在接受《医药经济报》记者采访时直言，“创新药企业实现产品国际化的首要条件，是其研发的产品必须具备国际竞争力。新药研发的竞争非常激烈，临床需求也不断变化，只有拥有能满足临床需求的差异化产品的企业，才可能在国际化道路上成功。”

据悉，今年以来，国产PD-1已经释出多个利好消息，透露出在海外有望达到新里程碑。Coherus在刚刚公布的2023年一季度财报中披露了关于君实生物特瑞普利单抗的最新进展。Coherus透露，FDA已通知该公司将于今年5月对特瑞普利单抗进行生产现场检查，基于此，Coherus预计特瑞普利单抗有望在2023年第三季度在美获批上市。百济神州也表示，FDA将于2023年第二季度对替雷利珠单抗进行现场检查，并在年内给出审评决议。

基于这些企业释放的积极信号，业界预测，今年有望成为国产PD-1真正的“出海”元年。兼之今年中国创新药License-out授权事件频繁发生，继泽布替尼和西达基奥仑赛之后，中国创新药将继续向世界发出自己的声音。

不过，复星国际执行董事、联系首席执行官陈启宇提到，美国作为全球最大的药品消费国，具有得天独厚的市场环境优势。一个产品若能通过FDA认证，不仅将迎来后续可观的盈利空间，也意味着得到了海外其他市场的“绿色通道”，但FDA临床试验的难度和高成本是企业需要认真考虑的。在他看来，新兴市场、“一带一路”沿线国家既是未来具有高成长空间的市场，也是企业拓展社会责任的新天地，国内创新药企业在瞄准欧美市场的同时，也可另辟蹊径寻找新兴市场的发展空间。

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