近日，CDE发布《抗肿瘤光动力治疗药物临床研发技术指导原则（试行）》，旨在鼓励抗肿瘤光动力治疗药物的临床开发及应用，支持、规范和指导产品注册的临床试验设计。

光动力疗法（PDT）是一种癌症治疗方式，利用特定波长的激发光激活光敏剂（PS）以产生活性氧（ROS），从而导致癌细胞死亡。

PDT的过程分为两步：第一步，光敏药物通过口服，或涂抹在皮肤上，或通过静脉注射给药，具体取决于肿瘤在体内的位置。24～72小时后，大部分PS将离开正常细胞，但仍留在癌细胞或癌前病变细胞中；第二步，肿瘤组织暴露在光源下。 

过去几十年，PS的研发取得一定进展，许多具有光敏活性的药物已被批准进入临床。然而，传统PS的许多固有特性也催生了PDT的各种问题，例如聚集状态下的治疗效率低和治疗深度浅。在PDT的临床研究和应用过程，也面临不少问题，如临床医生及参与临床研究的有关人员对光动力原理机制了解不足、光动力仪器及PS的使用方法和剂量参差不齐、对于PDT的不良反应不能有效应对等。

要突破光动力发展的瓶颈，亟需该领域专家学者不断总结经验，CDE的指导原则有助于规范PDT的临床研究和应用。

PS发展与现状

到目前为止，已有超过400种化合物被认为可能用作PS。然而，其中只有少数被批准用于PDT的临床应用，因此，业界仍在继续努力开发更新更高效的PS以实现最佳PDT。

第一代 血卟啉（Hp）是第一种用作PS的卟啉。Hp的纯化和化学修饰导致了血卟啉衍生物（HpD）的发现，与Hp相比，HpD被证明对肿瘤组织更具选择性，诱导的皮肤光敏作用强度较低。后来，从HpD中分离出的卟啉二聚体和寡聚体的混合物Photofrin上市销售。尽管Photofrin被广泛用于治疗不同的癌症，但临床使用受到其固有缺点的限制，包括化学纯度差，含有超过60个分子的混合物；半衰期较长，在皮肤中大量积累，导致长时间的皮肤光敏化，在使用Photofrin后会持续2～3个月；低摩尔衰减系数（1.17×103mol/L·cm）；激活波长对于组织穿透太浅（<0.5cm），限制了在体内的应用。

第二代 第一代PS的缺点促使业界进行了更广泛和深入的研究，旨在通过改变卟啉的外在结构或直接修饰卟啉核心来提高PS分子的功效。

第二代聚苯乙烯是20世纪80年代以后发展起来的，大致可分为：卟啉衍生物（中间取代的芳基卟啉）、酞菁（叶绿素a降解产物衍生物）及其他。与第一代PSs相比，第二代PSs在光敏性、吸收光谱和组织选择性等方面的性能都有所提高。此外，第二代PSs部分克服了第一代PSs成分复杂、组织选择性差、光动力损伤稳定性差等缺点，在可见光区（640～850nm）具有更强的吸收，增加渗透深度和更多的ROS产率。

第三代 第三代PSs是在对二代PSs深入研究的基础上，在传统PSs的结构中引入一些具有生物学特性或分子识别功能的化学物质，进一步提高对病变组织的选择性，减少PDT过程中的不良反应。 

第三代PSs具有高靶向功能和增强的综合性能。例如，菌绿素作为第二代PS具有较大的组织穿透深度，但稳定性极差。卟啉衍生物和酞菁衍生物是典型且应用广泛的PSs，具有在较长可见光区吸收较强的特点。然而，其聚集会引起猝灭（ACQ）效应和低活性氧生成效率。新合成的卟啉共轭化合物及其用甲基吡啶胺功能化的锌配合物，与已有的PSs对比，显示出高ROS 生成效率和更好的水溶性，在体外对乳腺癌细胞的药效得到证明。

PDT挑战与机遇

PDT因其对癌细胞的消融潜力而受到重视，并已在临床上应用于大量癌症，包括非黑色素瘤皮肤癌、各种胃肠道癌、非小细胞肺癌、脑癌、乳腺癌、头颈癌、泌尿生殖系统癌等，PDT消融肿瘤的机制不影响结缔组织，只影响活细胞，与其他手术和消融方式相比，疤痕和解剖变形更少。PDT提供了通过结合光敏剂的定位和光的定向传递来靶向恶性肿瘤组织的机会。由于需要精确地传递光，目前，PDT仅用于最容易接近的肿瘤部位，如皮肤、肺和胃肠道等器官组织。

包括免疫检查点抑制剂在内的癌症免疫疗法在晚期恶性肿瘤中取得了巨大的临床进展。然而，肿瘤微环境（TME）和肿瘤的免疫原性不足，各种肿瘤患者对免疫治疗的反应率较低。PDT不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还可以引发免疫原性细胞死亡（ICD），提供了抗肿瘤免疫、毒副作用小等优点，因此，它是一种理想的方法，适用于传统治疗方法无效的患者。然而，PDT很大程度上取决于病变区域光照是否充足和PS的ROS生成效率。

几个因素显著限制了PDT的疗效，进一步降低其诱导免疫反应的能力。

第一，肿瘤缺氧会削弱氧依赖性PDT的疗效；第二，大多数PSs被短波长光（400～700nm）激活，由于特定光的组织穿透能力较差，严重阻碍了PDT治疗深部肿瘤；第三，高浓度的PSs通常会聚集引起的猝灭，严重削弱PSs的光学特性；第四，由于正常组织中的脱靶分布和积累，PSs的全身给药可能会导致光毒性。

合理设计具有理想特性的新型PS仍然是制药行业面临的一大挑战。

改进思路与方向

抗缺氧增敏 肿瘤快速生长导致PDT供血不足和局部耗氧，加重肿瘤缺氧，严重影响PDT疗效。此外，肿瘤缺氧可通过促进免疫抑制细胞（如M2型巨噬细胞）的增殖来抑制抗肿瘤免疫，从而促进肿瘤的发展和复发。因此，减轻肿瘤部位的缺氧是提高PDT驱动的癌症免疫疗法疗效的重要方法。

使用纳米载体 纳米药物改进了PDT的性能，可以通过结合各种自供氧策略来解决肿瘤缺氧问题。而使用新兴的纳米载体，纳米药物可以控制体内PSs的分布以实现肿瘤靶向积累。此外，智能TME响应纳米平台不仅通过避免PS在血液循环中过早泄漏来降低光毒性，而且还加速PS的释放以克服肿瘤部位的ACQ效应。更重要的是，纳米药物可以出色地将PS和免疫调节剂共同递送至靶标，从而产生最佳的癌症免疫疗法。

改进光源PDT中使用的光不能穿过超过1/3英寸或1cm的组织。因此，PDT只能用于治疗皮肤上或皮肤下或内脏或腔内壁上的肿瘤。而深部肿瘤，由于光不能到达，目前PDT仍然帮助不大。对于皮肤肿瘤，光线正好对准癌症。对于喉咙、气道和肺部的肿瘤，医生会将内窥镜插入喉咙，一旦内窥镜就位，就会插入电缆，通过它传输光线到达治疗区域。解决有效到达肿瘤组织的光源，亦是研发新医疗器械的契机。

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