一直以来，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）被认为是最难攻克的癌症基因靶标之一。作为一种调节细胞生长和分裂的蛋白质，基因突变会导致这种蛋白质处于“激活”状态，引发恶性细胞不受控制的生长。第一代KRAS抑制剂包括安进的Lumakras（sotorasib）和Mirati公司的Krazati（adagrasib），它们针对G12C的突变。不过，由于耐药性与肝毒性，目前，这些药物的使用仅限于采用其他疗法遭遇失败的患者。

达纳—法伯癌症研究所洛伊胸腔肿瘤学中心主任Pasi Janne说：“目前所批准的药物实际上属于二线药物。希望能寻找到一种方法，将这类药物作为初始治疗产品。”新一代药物开发者正在面向新的患者群体，通过各种方法展开试验，以提高KRAS药物的疗效，规避毒性和耐药性。

催生联合研究

优化剂量降低副作用

4月中旬于美国奥兰多举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上，礼来公司旗下的肿瘤学部门Loxo首次公布了对KRAS G12C抑制剂LY3537982开展的Ⅰ期试验所得到的数据。Loxo认为，这只实验性药物可能会在产品副作用和疗效之间达成平衡。

在使用剂量方面，在一组仅接受Loxo药物的84名患者中，通过给予患者每日2次50mg的低剂量药物，能达到治疗功效。相比之下，安进的Lumakras获得批准的推荐剂量为960mg，每日使用1次；Mirati的Krazati推荐剂量为600mg，每日使用2次。

在副作用方面，LY3537982单药治疗组中，只有4名（占比4.8%）患者出现了3级或以上与治疗相关的不良事件。根据Loxo公布的数据，对于先前在不同治疗环境下因毒性而停止使用一种KRAS G12C抑制剂的7名患者来说，所有与治疗相关的不良事件均为2级甚至更低。

这些副作用的发生比例要大大低于Lumakras和Krazati的FDA药品标签上所显示的发生率，这两种药物分别导致12%和10%的患者出现3级或4级肝毒性。不过，Loxo试验所评估的患者人数较少。

在另一个16名患者的治疗组中，研究人员评估了LY3537982+Keytruda组合药物在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的应用情况，这些患者此前平均接受过两种治疗方法。在每天2次使用50mg或100mg LY3537982的患者中，10%的患者出现了3级或以上与治疗相关的不良事件。在每天2次使用150mg LY3537982的患者中，33%的患者出现了丙氨酸氨基转移酶水平升高，一定程度上代表肝损伤。

因而，Hyman表示，这些试验数据显示出了希望，但还需要做更多的工作。

当药物药效相对较弱时，往往需要提供更大的药物剂量才能达到相似的治疗目标，但同时也会加大患者遭遇不良反应甚至药物毒性的风险。

根据Hyman的说法，Lumakras和Krazati被批准用于二线治疗NSCLC，但由于安全性和耐受性问题，它们很难与标准治疗药物结合在一起。这两只药物都携带可能导致肝毒性或肝损伤的警告标志。

不过，安进在一份电子邮件评论中表示，其正在研究如何将Lumakras推进到一线治疗环境中。其中包括启动一项Ⅲ期临床试验，将Lumakras与化疗药物结合在一起，用于PD-L1阴性肿瘤患者。在即将召开的医学会议上，安进计划公布更多有关Lumakras与其他药物联合使用的数据。安进负责全球开发事务的执行医疗总监Bhakti Mehta说：“随着时间的推移，下一代分子药物将显示出更大的疗效、更高的大脑渗透性，以及与其他治疗产品更好的可结合性。”

Mirati公司营销总监Alan Sandler则表示，若想KRAS抑制剂具有良好的耐受性，就需要将其与其他治疗药物联合使用，以进一步推动该治疗领域的发展，并使得这些治疗药物能够进入早期治疗线，从而让更多的KRAS突变患者从中获益。

他补充道：“Krazati已经表现出与西妥昔单抗（cetuximab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）等药物有较强的结合性，耐受性良好，最近已经被纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，用于具有KRAS G12C突变和中枢神经系统（CNS）转移的NSCLC患者。”

扩展适应症

关注更多在研项目

除了安进、Mirati和Loxo，现阶段还有许多正在开发此类药物的公司，不过大多研发工作还处于早期阶段。

根据Revolution Medicines公司网站所发布的信息，该公司的下一代G12C抑制剂目前处于Ⅰ期试验阶段。

罗氏的divarasib （GDC-6036）也在尝试与Erbitux联合用药。在AACR会议上，罗氏公布了针对一小部分结直肠癌患者所得到的Ⅰb期试验数据。该研究招募了29名患者，不过有11名患者因不良事件而不得不调整或减少药物剂量。此外，divarasib还有针对其他癌症的相关研究，罗氏目前正在为NSCLC的Ⅱ/Ⅲ期研究开展招募工作。

还有一些制药公司针对KRAS的不同突变，如G12D开展研究工作，这是另外一种常见的突变，也是一个难以对付的靶标。这些药物大多也处于非常早期的开发阶段。

Mirati公司就有一只G12D候选药物正处于Ⅰ/Ⅰb试验阶段。

在AACR会议上，生物技术公司Affini-T公布了从T细胞受体（TCR）细胞治疗项目所得到的临床前数据，该项目正是针对KRAS G12D突变。

Affini-T首席执行官Jak Knowles表示，现有KRAS抑制剂的局限性之一是，它们实际上并没有杀死癌细胞，只是抑制癌细胞的生长，但癌细胞会逐渐演化。根据Knowles的说法，Affini-T正在采用一种细胞疗法杀死癌细胞，其G12D候选药物在小鼠试验中显示出肿瘤被完全根除。预计该项目将在明年进入临床试验阶段。

Quanta Therapeutics公司也在AACR会议上公布了从G12D研发项目和多重KRAS抑制剂所得到的临床前数据。Quanta表示，候选药物表现出了有效的抗肿瘤活性，其中多重KRAS抑制剂显示可以与KRAS G12D选择性结合。公司首席执行官Perry Nisen表示，两只候选药物都将进入新药临床试验申请研究（IND-enabling studies），其中多重KRAS候选药物可能会在2024年第一季度进入临床试验阶段，而G12D研发项目可能会落后一个季度进入。

结语

总之，KRAS抑制剂研究仍处于早期阶段，其难度不言而喻，不过，在研项目或许有助于研究人员更进一步地了解药物用于其他形式癌症时的作用。因而，值得我们共同关注。

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