CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法/Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是一种细胞免疫治疗，具体方法是通过基因克隆技术，将带有特异性抗原识别结构域和T细胞激活信号的遗传物质植入到患者的T细胞中，从而使T细胞与肿瘤细胞表面的特定抗原结合，并在相互作用中直接激活T细胞。CAR-T细胞已成功用于治疗循环系统恶性肿瘤，如β细胞型恶性肿瘤。在CAR-T疗法成功后，人们将CAR策略应用于自然清除（NK/Natural Killer）细胞，并开发了一种类似于CAR-T治疗的CAR-NK细胞治疗法。

鉴于CAR-T细胞治疗的成功，以及CAR-NK细胞的发展潜力，研究人员对用于肿瘤免疫治疗的CAR巨噬细胞（CAR-M）的开发产生了极大兴趣。CAR-M的出现为实体肿瘤的治疗开辟了新的可能性，例如可以用特定的CARs修饰人体巨噬细胞，以提高巨噬细胞对肿瘤的吞噬活性和抗原呈递效率。

进展与关注

关于CAR-M在实体肿瘤治疗中的临床应用，两项基于CAR-M策略的临床试验在2020年11月已获得了FDA的批准。

第一项是来自卡里马斯（CARISMA）医疗公司的候选药物CT-0508，该药物使用抗HER2 CAR-M，用于治疗易复发、难治疗的HER2过表达肿瘤患者（Ⅰ期临床试验）。

另一项是马克斯伊特（Maxyte）的MCY-M11，它利用mRNA转染PBMCs来表达间皮素靶向CARs（包括CAR-M），用于治疗易复发、难治疗的卵巢癌和腹膜间皮瘤患者，现正招募志愿者进行Ⅰ期临床试验。

不过，关于CAR-M的临床转化有几个方面需要注意。

首先，CAR-M的安全性和有效性是治疗基础。虽然已通过动物实验验证，但CAR-M对人体安全性和有效性的影响仍有待进一步证明；其次，可靠的细胞来源和扩增是CAR-M临床应用的必要条件，CAR-M可由外周血单核细胞（PBMC）或诱导多功能干细胞（iPSCs）制备。

其次，与T细胞不同，巨噬细胞发生移植物抗宿主病（GVHD）的风险较低，这意味着药品可提前生产供患者按需使用。

再次，还有另一个必须斟酌的问题是，CAR-M多数采用病毒传染方法，这可能会诱导插入突变。基因疗法CRISPR/Cas9为解决这一问题提供了一种新的可能性，而且只需要一周的时间就可以完成CAR-T基因的编辑。

优势和挑战

同CAR-T细胞和CAR-NK细胞类似，CAR-M细胞由一个细胞外信号域组成，其可识别特定的肿瘤抗原、一个跨膜区域和一个细胞内激活信号区域。

当前，对细胞外信号结构域的研究主要集中在一些常见的肿瘤靶点上，如CD19和HER2。

与CAR-T细胞不同，CAR-M细胞有以下三个优点。

1.由于肿瘤细胞周围间质形成的物理屏障，T细胞不能进入肿瘤环境，而巨噬细胞可明显渗透进肿瘤环境中。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤的侵袭、转移、免疫抑制和血管生成中发挥着重要作用。CAR-M可降低TAM的比例，影响TAM的细胞表型，对肿瘤的治疗有积极作用。

2.除了具有肿瘤细胞的吞噬功能外，CAR-M还具有促进抗原呈递和增强T细胞杀伤力的功能。

3.与CAR-T相比，CAR-M的循环时间有限，非肿瘤靶向毒性更小。

虽然CAR-M具有成为一种强大的肿瘤免疫治疗方法的巨大潜力，但要达到理想效果，还需要克服许多问题。

第一个问题是细胞数量的限制。巨噬细胞在体外或在体内注射后都无法增殖，患者只能接受有限数量的巨噬细胞，这可能会影响治疗效果。

第二个问题与巨噬细胞在体内的迁移特性有关。注射的外源性巨噬细胞可通过肺，且大部分停留在肝脏中，不利于癌症治疗。

第三个问题是复杂的肿瘤微环境。虽然CAR-M在小鼠模型中取得了良好的效果，但在人体内实际肿瘤微环境比在动物模型中要复杂得多。

最后，由于肿瘤细胞的高异质性，靶抗原的表达可能不足，这一问题在CAR-T治疗中非常突出。

临床研究发现，大多数被CAR-T细胞去除的肿瘤细胞具有高水平的靶抗原表达。可以预见，这也将成为CAR-M治疗发展的主要障碍。

展望未来，有理由相信，随着科学技术的不断发展，CAR-M疗法将很快显示出疗效优势，从而进一步促进肿瘤免疫治疗发展。

（Medicaltrend）

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CAR-M动物实验灵光乍现

目前，临床前研究已多次尝试使用CAR-M方法治疗肿瘤。

★嵌合抗原受体吞噬细胞（CAR-P）可以引导巨噬细胞吞噬特定的靶细胞

研究发现，胞内磷脂酰肌醇激酶（PI3K）信号通路在大靶点的内噬过程中起着重要作用，并可进一步促进巨噬细胞的吞噬作用。研究人员将PI3K p85亚基与CAR-P-FcRv连接起来，形成了一个“串联”的CAR（CAR-Ptandem），CAR-Ptandem具有良好的全细胞吞噬功能。

宾夕法尼亚大学的研究人员使用了一种含有CD3-ζ胞内结构域的抗HER2 CAR-M。

在两个移植了实体肿瘤的异位小鼠模型中，单次注射抗HER2-CAR-M可减轻肿瘤负担并延长小鼠生存时间。

在人源化的小鼠模型中也发现，HER2-CAR-M可将M2巨噬细胞转化为M1巨噬细胞，诱导炎症性肿瘤微环境改善，并增强T细胞的抗肿瘤细胞毒性。

研究者还发现HER2-CAR-M可能产生表位扩散，这为避免肿瘤免疫逃逸提供了一个新思路。

★使用诱导多功能干细胞（iPSCs）表达CAR，构建并分化为CAR-iMac巨噬细胞

研究表明，表达CAR的iPSCs可以分化为巨噬细胞样细胞，在没有抗原的情况下，CAR-iMac更接近M2极化状态。然而，由于CD19等特异性抗原的存在，CAR介导的信号通路促进了CAR-iMacs的吞噬作用，并导致CAR-iMacs转化为促炎M1表型。

以iPSC为来源的巨噬细胞可能会成为髓系肿瘤免疫治疗的重要细胞来源。

★设计CAR-147（跨膜糖蛋白）结构

CAR-T治疗实体肿瘤无效的一个重要原因是T细胞难以进入肿瘤组织。这是因为实体瘤细胞外基质（ECM）形成的物理屏障阻止了T细胞进入肿瘤组织。ECM的合成和降解受基质金属蛋白酶（MMPs）的调控，巨噬细胞是MMPs的重要来源。

研究人员设计了一种CAR-147（跨膜糖蛋白）结构，它由一种针对HER2的单链抗体、免疫球蛋白（IgG1）的铰链区以及小鼠CD147分子的横跨膜区和胞内区域组成。在CAR-147与HER2+人乳腺癌细胞共同培养后，CAR-147能够诱导CAR-147巨噬细胞中多种MMPs的表达，表明CAR-147能够特异性识别HER2+抗原，并有效激活巨噬细胞中MMPs的表达。

CAR-147巨噬细胞在体外不抑制肿瘤细胞增殖，在4T1乳腺癌小鼠模型中，CAR-147巨噬细胞静脉注射可显著抑制肿瘤生长。

与此同时，CAR-147巨噬细胞处理的肿瘤T细胞比例远高于对照巨噬细胞处理的肿瘤，说明CAR-147巨噬细胞可破坏肿瘤的细胞外基质，促进T细胞渗入肿瘤。

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