3月20日，美国FDA工作人员表示，在考虑肌萎缩侧索硬化症（渐冻症，ALS）等严重危及生命的疾病治疗时，在临床试验证据有限的情况下，需要发挥“监管灵活性”。因此，对于渤健和Ionis正在开发的备受关注的ALS用药tofersen，FDA的态度似乎倾向于批准。3月22日，咨询委员会以9∶0的投票结果认为该药符合加速批准标准。预计FDA将于4月25日前做出裁决。然而，FDA的审查人员也对渤健是否有能力进行充分的后续测试以确认该药有效持怀疑态度。

渤健或难达到监管要求

tofersen针对一种ALS基因型患者，这些患者的SOD1的基因发生了突变，研究人员在30年前首次将其与该疾病联系起来。虽然SOD1已经成为ALS药研主要靶点，但根据FDA引用的估计，在美国大约30000例ALS病例中，SOD1突变导致的病例只有不到500例。

FDA此前已邀请一组外部顾问举行会议对tofersen的优点进行权衡，并于近日的简报文件中写道：“鉴于SOD1-ALS极为罕见，而且可用于临床研究的患者数量非常少，在有症状的这种疾病患者中进行第二次tofersen的充分试验目前似乎不可行。”

渤健正在对尚未出现ALS症状的SOD1突变患者进行另一项tofersen研究。该公司提议使用该试验的结果作为tofersen益处的确证，但只有约50%的人参与，预计到2027年才会有结果。或使用来自“公开标签”测试的额外数据，即患者知道他们正在接受药物。尽管如此，FDA认为这类数据“可解释性有限”。

论证疾病标志物可靠性

使toversen审查进一步复杂化的是，此前，该药在一项用于支持其批准申请的主要研究中遭遇失败。这项研究在半年时间里评估了108名患有SOD1-ALS的成年人，在减缓与该疾病相关的功能下降方面，toversen并不明显优于安慰剂。

然而，toversen似乎确实对SOD1产生了实质性影响。研究人员发现，与对照组相比，试验药物组患者的脑脊液（大脑和脊髓周围的液体）中产生的蛋白质显著减少。toversen治疗的患者神经丝轻链的蛋白质也大幅减少，当血液和脑脊液中的水平升高时，这种蛋白质会发出神经损伤的信号。

2021年 9月和12月，渤健公司的一位发言人确认，在得知toversen的失败后，渤健与FDA工作人员讨论了该药物可能采取的下一步措施，包括“传统审批途径的适当性”。根据简报文件，该机构当年在12月的会议上表示，基于一项失败的试验，将“难以支持”全面批准。

迄今为止，FDA尚未批准基于神经丝等“生物标志物”的ALS药物。西北大学芬堡医学院帕金森病和运动障碍中心主任 Tanya Simuni认为“确实有足够的整体数据认为神经丝轻链的临床益处支持该药的加速批准”，不过，专家们认为该药在安全性方面还有一些隐患，主要试验药物组中的4名患者和开放标签研究中的10名患者经历了严重的神经系统事件，如脊髓炎症或由于大脑周围压力增加导致的眼睛肿胀。渤健发言人表示，公司预计在2025年底前完成正在进行的研究的关键部分的注册。

总之，随着咨询委员会提出建议批准意见，FDA随后的决定可能是对该机构如何在坚持批准标准的同时灵活满足患者对新治疗的需求的又一“试金石”，而ALS已是身处这场辩论的核心“战场”之一。（Biopharmadive）

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