自2019年至今，国家药品监督管理局发布了多个真实世界研究相关指导原则，同时基于真实世界证据（RWE，Real-World Evidence）、真实世界数据（RWD，Real-World Data），真实世界研究（RWS，Real-World Study）设计和RWS沟通交流指南扩展了在肿瘤、罕见病和儿科疾病用药及中药方面的应用指导。真实世界研究在支持药物监管决策中正发挥越来越重要的作用。

在第四届监管-生物统计高峰论坛（2021-2022）年会上，海南真实世界数据研究院执行院长、南方医科大学生物统计学系陈平雁教授对药物真实世界研究设计与方案制定做详解。

主要研究类型

真实世界研究设计包括观察性（或非干预性）研究设计和干预性研究设计。观察性研究可分为队列研究、病例对照研究和横断面研究等；干预性研究有实用临床试验、单臂试验。现对重点研究类型作简要阐述。

观察性研究

观察性研究虽然包括病例对照研究和横断面研究，但需要注意的是，在现阶段的药物临床研究领域，想通过病例对照研究进行因果推断还比较难实现。因为需要在足够大的人群基础上选用非常严格的抽样方法，所以在指南中没有特别说明的观察性研究都不包含病例对照研究，也不包含横断面研究，均指队列研究。

队列研究有回顾、前瞻和回顾加前瞻的对比研究，需特别注意，目标人群队列是一个完整的纵向数据，要基于我们的研究目的、入排标准、数据来源和数据治理或管理计划作综合考虑。对于因果推断，主要考虑结论的稳健性，避免各类偏倚，特别是结果驱动偏倚。因此在设计阶段，应明确将要采用的分析数据集、分析模型及其对应的统计假设；识别及控制混杂偏倚、选择偏倚、信息偏倚等；同时要有缺失数据的处理策略，充分的敏感性分析以及定量偏倚分析计划和策略。从质量控制上，建议参考RWD指南。

实用临床试验

实用临床试验（PCT）又称实操临床试验或实效临床试验，是尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，介于传统的随机对照试验（RCT）和观察性研究之间。

PCT与RCT的不同之处在于，PCT的干预可以是标准的也可以是非标准的，可以采用随机分组也可以采用自然选择入组，受试病例的入选标准相对较宽，评价干预的结局不局限于临床有效性和安全性，更多地使用临床终点，一般不设安慰剂对照，观察的时间窗相对较宽。

PCT与观察性研究的区别是，PCT属于干预性研究，尽管干预的设计具有相当的灵活性。

CDE2月发布的《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》明确PCT设计应重点考虑的7个因素，在此不做赘述。此外，PCT设计应明确单次治疗策略或持续治疗策略，两个治疗策略的评价方法完全不同，推断的方法也有较大差别；主分析的分析数据集（ITT/MITT/PP）选择的合理性需视具体情况而定。

总之，真实世界研究起步时间不长，没有RCT那么成熟，还有很多需要探索的地方。

单臂研究

在开展单臂研究前需要与监管部门充分沟通，要有足够证据证明这个药品在这样的治疗背景下采用单臂设计研究是最优选择。例如，RCT不可行或具有重大的伦理风险，或者针对一些危及生命、复发难治、无药可治的罕见病、突破性治疗等。

单臂研究又分为单臂试验和单臂观察性研究。单臂试验比较常见，研究组需定义标准干预，并在实施过程中严格执行。单臂观察性研究是根据真实世界研究提出的，研究的治疗通常无统一标准，治疗模式复杂多样，可通过设置合理的入排标准来定义较明确的目标治疗。

在对照设置方面，历史外部对照是以既往获得的疾病自然史队列或其他外部真实世界数据为对照，无论是试验的还是观察性的单臂研究，都应考虑人群异质性及不同历史时期对疾病的定义、诊断、分类、自然史和可用的治疗手段等对疗效可比性和一致性的影响。

平行对照则是需要被优先考虑的，因为在医疗技术快速发展的当下，治疗手段迭代，此时产生的偏倚和估计的偏差会有多大，难以衡量，所以我们希望尽可能进行平行对照。

目标值对照方面，在获取外部对照已经不可能的情况下，目标值对照也是一种选择，目标值的选择如果已有标准，优先顺序依次为国家标准、行业标注、专家共识。

混合对照是将以往的数据尽可能收集起来进行综合分析，例如在我们的实操当中，还会把以往进行的一些如RCT、回顾性、前瞻性队列数据等汇集在一起，尝试进行混合利用。目前做真实世界研究碰到最大的问题就是数据，如何把可利用的数据有效地利用起来，也是非常大的挑战。

三大难题求解

路径是否有可行性？在前期进行沟通交流时，通常需要回答两个问题：一是为何走传统RCT不可行；二是这条路径的RWD是否足以支持将要开展的研究。解决这两个问题后，才有可能继续讨论细节，例如方案是否合理、如何进行下一步等。

能否行混合型设计？将真实世界研究和RCT结合起来是未来趋势。实际上混合设计就是利用内部和外部试验组或对照组，将RCT与真实世界的元素融合起来，做成混合的对照臂，并且符合研究设计的基本原则。这条路线将来还是有很多可探索的地方。

如何从RWD获取RWE？这是真实世界研究最核心的内容，需要注意“高质量的数据、良好的设计、正确的分析与合理的结果解释”三个关键环节。要注意避免两个重要的偏倚，即选择偏倚与结果驱动偏倚。并及时与监管部门进行沟通。

（根据第四届监管-生物统计高峰论坛现场内容整理）

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