结核病（Tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染引起的一种严重危害人类健康的慢性传染性疾病。患者通常身材消瘦，眼神忧郁，同时还伴有一阵阵的轻咳，似乎相当优雅。然而，在这一份“优雅”的背后，却是冰冷的残酷现实：结核病是迄今为止致死人数最多的传染病。根据世界卫生组织发布的《2022年全球结核病报告》，2021年全球约有1060万结核病患者，比2020年增加4.5%；有160万人死于结核病。防治结核病形势仍不容乐观。

链霉素开创新纪元 

在链霉素问世前，结核病几乎是死亡的代名词，直至1944年链霉素的出现，人类才看到了战胜肺结核的希望。很快，链霉素成为治疗肺结核的代表性药物。

异烟肼赋予新希望

治愈结核的需求与希望的洪流不断推动着抗结核药物的研发。异烟肼问世于1952年，它的出现使人类在结核病治疗上发生根本性变化。因为在异烟肼被研发出来前，人类对结核病望而生畏，认为结核病不可治愈。异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生Hans Meyer和Josef Mally于1912年进行博士论文的时候合成。可惜的是，当时他们完全没有意识到这个产品的巨大药用价值。在被遗忘约四十年之后，异烟肼由美国的罗氏公司、施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼极强的抗结核菌活性。

耐药性倒逼新研究

随着抗生素耐药性问题的加剧，多重耐药结核病（multidrug-resistant TB, MDR-TB）和极耐药结核病（extensively drug-resistant TB, XDR-TB）的发病人数正在逐年增加。MDR-TB全球治疗成功率仅为54%，可见开发新型抗结核药物对于提高耐药结核病患者的治疗转归具有重要价值。因此，新一代抗结核病药物的开发迫在眉睫。

目前临床上的新化学实体按照作用机制（靶点如附图所示）分成3类:靶向细胞壁合成、靶向能量代谢以及靶向蛋白质合成。

贝达喹啉（bedaquiline）是近50年首个上市的全新机制抗结核药，随着临床研究数据的累积，其价值已得到普遍认可；德拉马尼是继贝达喹啉后第二个上市的抗结核新药； 2020年“医药界诺贝尔奖”最佳药品奖普托马尼（pretomanid），为非盈利组织全球结核病药物开发联盟（TB Alliance）开发的新分子实体，与贝达喹啉和利奈唑胺联用，治疗特定高度耐药肺结核患者，该药2019年获得上市，是近40年来FDA批准的第三款抗肺结核新药，也是第一款由非盈利组织开发并且上市的肺结核新药。

旧药改造成新途径

2023年2月23日，来自美国德克萨斯农工大学的James C. Sacchettini团队在Cell上在线发表题为“Discovery of natural-product-derived sequanamycins as potent oral anti-tuberculosis agents”的文章，“重拾”一类发现已久但早被遗忘的“sequanamycin”大环内酯类化合物。sequanamycin A（SEQ-503）是1969年发现的一种14元环大环内酯，具有相当大的抗结核潜力，但该化合物在酸性介质中不稳定，会在胃中快速降解。研究人员通过药物化学对sequanamycin进行优化获得新的衍生物SEQ-9，已经证明其对各种结核分枝杆菌菌株（包括耐药菌株）的强大有效活性，从而为结核病临床研究提供了新的候选药物和治疗方案。

抗结核药中国造

目前，我国耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）的发病人数居世界第四位，防治形势依然十分严峻。

化学治疗作为MDR/RR-TB治疗的最重要手段，我国自主研发的抗结核新药吡法齐明、舒达吡啶、JBD0131等尚处于临床试验阶段，其中1.1类新药吡法齐明（pyrifazimine，TBI-166）、舒达吡啶（sudapyridine，WX-081）具有良好的抗结核分枝杆菌及耐药结核分枝杆菌作用，目前分别在进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验研究，期待其能早日应用于临床。而另一款由我国研制的德拉马尼类同剂JBD0131对MDR-TB菌株也具有较强的抗菌活性，Ⅰ期临床试验已在中国完成。

研发现状与展望

近年来，市场迎来了多个抗结核新药，但是相比于其他疾病领域仍有差距，耐药结核病患者的治疗需求还未满足，需要研发人员在抗结核药物治疗持续时间长、依从性差、毒副作用大、缺乏儿童用药等方面不断追求提升和改进；同时，应积极探索这些新药对于难治性的非结核分枝杆菌感染的潜在价值。

对耐药结核病的有效控制关乎2035年“终止结核病流行”目标的全面实现，抗结核新药研发将为全人类提供新的助力，相信凭借“你我的共同努力，终结结核流行”就在不远的将来。

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