近年来，多家生物技术初创公司积极探索新的药物开发方向，靶向于具有广泛功能的G蛋白偶联受体（GPCR）药物成为首要路径之一。2018年，丹麦哥本哈根大学的科学家们对所有GPCR药物和在临床试验中接受检验的在研GPCR药物进行了盘点，截至统计时间，获得FDA批准的靶向GPCR的药物总计475种，占所有FDA批准药物的34%。

起效路径与技术难点

GPCR在20世纪70年代由杜克大学和霍华德休斯医学研究所的研究人员Robert Lefkowitz发现。当时，对无法看到GPCR结构的科学家来说，GPCR就是一个谜。近十几年来，科研人员在这一领域取得了一系列突破，Lefkowitz和斯坦福大学科学家Brian Kobilka发表了有关GPCR结构和功能的研究，并凭此研究成果获得了2012年诺贝尔化学奖。

美国糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所（NIDDK）的高级研究员Kenneth Jacobson表示，他们的研究工作提供了有关这些蛋白质表现行为的详细信息。这对科研人员寻找能够影响GPCR的新型化合物提供了非常大的帮助。Jacobson补充说，GPCR受体可以通过多种途径发出信号。这意味着，研究人员可以寻找更具选择性的分子，从而实现避免脱靶效应的可能。

生物技术初创公司已经嗅到了其中的机会。这就是近年来几家初创公司陆续成立的初衷，它们希望开发出更好的GPCR药物。

GPCR靶向药物具有广泛的潜在用途，从治疗癌症到控制糖尿病和肥胖症等。比如，在治疗癌症时，这些受体药物可以通过激活某些细胞功能来控制肿瘤的生长和扩散。

虽然众多的GPCR靶向药物已获批准，但它们通常只针对少数特定的GPCR——这给想在其他方面进行尝试的科研人员或制药公司留下拓展空间。

Septerna是由Lefkowitz联合创立的初创公司，该公司正在开发针对GPCR的药物。公司首席执行官Jeff Finer表示，大多数取得的成功都是围绕着数量相对较少的GPCR，还有数百种GPCR可能存在潜在的治疗机会。

目前，生物技术公司正在试图开发能将GPCR从细胞中分离出来的新型技术，以进一步识别能够附着于GPCR的潜在药物化合物。不过，从GPCR周围的细胞膜中分离出该受体的方法也很可能对它们造成破坏。须知GPCR并不会由身体大量生成，这便加大了分离技术的挑战。

因此，制药公司在寻找靶向这部分受体的药物时，不仅要面对蛋白质图谱的挑战，还要应对临床试验中出现的副作用。

初创公司需另辟蹊径

制药公司以往在研发GPCR药物方面遭遇的挑战给后来者留下了机会。一些初创公司旨在探索以前被忽视或难度太大而被放弃的领域。

Jacobson表示，这些不可用药的靶点可能包括罕见病受体、嗅觉受体或其他潜在药物的受体，但这些药物副作用过多。

小分子化合物长期以来都是研发人员新药开发中的首选工具，不过，一些GPCR并不易与小分子化合物发生联系，譬如Tectonic Therapeutic公司正在开发针对GPCR靶点的生物药物，该公司首席执行官Alise Reicin表示，这些棘手的靶点通常具有较大的“配体”（或信号分子），无法通过小分子化合物获得足够的治疗空间。

受近年来蛋白质工程领域不断取得进步的推动，生物技术公司也在对这些受体的不同部分展开研究：许多现有的GPCR靶向药物寻找的是配体与受体活性位点相结合的位置，下一代开发者则着眼于其他隐匿部位来与这种蛋白质结合，与此同时，以结构为导向的药物发明可以进一步优化所开发的药物类型。

参与企业有研发进展

今年早些时候，Structure Therapeutics公司以股票代码“GPCR”上市，这次上市筹集到了1.61亿美元资金，是过去12个月来生物技术领域规模最大的首次公开募股之一。

不过，Structure并不是唯一一家声称在GPCR领域开辟新天地的新兴生物技术公司。Septerna由Third Rock Ventures和Samsara Biocapital等大型生物技术投资机构提供资金，该公司去年发起了1亿美元的首轮融资。

Escient Pharmaceuticals则是GPCR领域资金实力最雄厚的公司之一，自2018年成立以来，已通过私人融资筹集了大约2.38亿美元的资金。

除了Structure、Escient和Septerna以外，还有其他几家公司在最近几年陆续组建，它们总共筹集了大约9亿美元的资金。

目前，Structure公司有两种GPCR药物正处于Ⅰ期临床试验阶段：其中一种用于治疗糖尿病和肥胖症，另一种治疗对肺脏和心脏产生影响的几种疾病。

Escient公司已经将一种名为EP547的候选药物投入早期临床试验之中，针对的是与终末期肾病和肝病相关的疾病。

同时，制药公司正在争取其他资源，为药物开发计划注入资金。

就在近日，比利时Confo Therapeutics公司宣布与礼来公司达成一项许可协议，获得4000万美元的预付款，作为交换，礼来获得对方的一款靶向AT2R（AT2R是GPCR的一种）抑制剂CFTX-1554的相关权利，这是一种处于Ⅰ期试验阶段的非阿片类止痛药。默沙东正与Teon Therapeutics合作；礼来和日本制药公司Sosei Heptares在去年12月宣布了一项开发GPCR靶向药物的协议；艾伯维也于去年8月与Sosei Heptares达成了相同的协议，并在去年10月收购了一家GPCR药物初创公司DJs Antibodies；另外，强生正在开发一种用于治疗多发性骨髓瘤的GPCR候选药物。（Biopharmadive）

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