过去一年，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》进一步扩大了乙肝抗病毒治疗适应症。乙肝诊疗相关的多种检测、检查手段也日趋成熟可及。这些积极因素为消除乙肝危害奠定了坚实的基础。然而，根据2023年《“全国爱肝日”宣传活动倡议书》，我国每年新发肝癌仍有约40万例，大部分由乙肝病毒感染引起。2023年3月18日是第23个“全国爱肝日”，今年的宣传主题是“主动检测、扩大治疗、消除乙肝危害”。治愈乙肝，还有多远？

面世产品趋成熟

替诺福韦酯：2001年，FDA批准吉利德研发的替诺福韦酯上市，但当时仅作为抗HIV病毒的治疗药物。直到2008年，FDA才批准替诺福韦酯用于治疗乙肝。

替诺福韦酯面世后，得到了极高的评价，甚至有人用“近乎完美”来形容它——抗病毒效果强、妊娠安全性高，同时也是哺乳期患者推荐用药，优点十分突出。

但剂量问题一直是核苷（酸）类药物治疗乙肝面临的一个大问题，既要有足够的剂量到达肝脏，发挥治疗的作用，又不能因剂量太大导致其他严重的副作用，替诺福韦酯也不例外。

替诺福韦酯之所以获批用于治疗艾滋病，很大原因是其进入人体后，会在血液中释放，从而进入淋巴系统，达到抗HIV病毒的作用。也由于释放得早，不容易到达肝脏，因此要高剂量才能达到治疗乙肝的效果。虽然300mg治疗剂量安全性仍较好，但也对肾脏和骨骼带来了负面影响，最近其对血脂的影响也备受关注。

丙酚替诺福韦：针对相关问题，吉利德又推出了替诺福韦酯的升级版——丙酚替诺福韦。替诺福韦酯和丙酚替诺福韦在体内起作用的是同一代谢产物，但后者是对前者进行修饰的产物，从而有更强的肝靶向性，再加上其在血液中的稳定性更高，半衰期是前者的75倍——这些特性使得丙酚替诺福韦仅需25mg的剂量就能达到300mg替诺福韦酯的治疗效果，实现更高的安全性。2022年，FDA批准将丙酚替诺福韦治疗范围扩大到12岁以上儿童。

至此，“近乎完美”似乎已经可以“完美”了。然而，这离治愈乙肝还有差距，患者依然需要长期服药。

功能性治愈探索

对于乙肝而言，我们常说的治愈可以分完全治愈和功能性治愈。

完全治愈指的是检测不到血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg），HBV DNA清除，包括cccDNA和整合HBV DNA。想要达到这个效果，大致有两种途径：要么在不杀死受感染肝细胞的情况下清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录，要么直接清除受HBV感染的细胞。然而cccDNA具有高稳定性，在细胞核内可以维持长达数年之久，难以彻底清除或永久沉默；HBV感染的细胞、脏器实在太多，杀光它们的代价可能大到人体无法接受。因此，目前要达到乙肝完全治愈还不太可行，于是乙肝功能性治愈成为在研药物共同追逐的目标。

功能性治愈是在完成有限疗程治疗后，HBsAg消失，血清中HBV DNA 持续检测不到，乙肝核心抗原（HBeAg）转阴，此时虽然残留 cccDNA可持续存在，但肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。不过，哪怕是达到了乙肝功能性治愈，但肝细胞核内仍存在乙肝病毒，仍有发生肝细胞癌的风险，需定期复查观察。

目前，临床上通过基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗策略可将核苷（酸）类似物（NA）经治优势患者的功能性治愈率提升到30%以上，非活动性HBsAg携带者的功能性治愈率提升至50%以上，儿童慢乙肝和乙肝产妇的功能性治愈率可达40%以上。但针对初治患者、免疫耐受期患者和灰区患者的研究均在探索中。因此需要更多的乙肝治疗药物和联合用药方案，从而实现更多患者的功能性治愈。

新药研发有进展

其实，近十余年来并没有出现多少乙肝治疗新药，2016年FDA批准丙酚替诺福韦之前已经多年没有批准过乙肝治疗新药，在那之后亦是空白。但国内外的科学家在乙肝药物上的研发脚步并没有停下过，目前还有各种类型的药物在探索中。这些新药可以大致分成两大类。一类靶向HBV病毒的生命周期，包括直接靶向cccDNA的抑制剂，和间接靶向cccDNA的进入抑制剂、衣壳抑制剂、siRNAs、反义RNA和HBsAg抑制剂。另一类靶向宿主免疫系统，包括治疗性疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂和HBV特异性免疫重建（T细胞免疫调节剂等）。

从全球来看，治疗性疫苗、衣壳抑制剂的在研项目更多，在国内则衣壳抑制剂和siRNAs更多。

国内目前研发进度较快的有东阳光药业的衣壳抑制剂莫非赛定，已经进入临床Ⅲ期。东阳光除了莫非赛定还有2个衣壳抑制剂哌博赛定、HEC121120在临床Ⅰ期，1个衣壳抑制剂和核苷（酸）类药物的复方制剂莫非赛定利托那韦刚刚获批临床，还有1个FXR激动剂HEC96719在临床前，共有5个在研乙肝治疗药物。

进入临床Ⅱ期的乙肝治疗新药也有十余款。其中进展较快的有歌礼的2款新药，均进入了临床Ⅱb期，分别是FXR激动剂ASC42、免疫检查点抑制剂（PD-L1抑制剂）ASC22。

最近发布了研究进展的还有腾盛博药的BRII-835与BRII-179联合疗法的临床Ⅱ期中期结果。这两个项目是腾盛博药分别与VirBiotech、VBI Vaccines的合作项目，前者属于siRNAs，后者为治疗性疫苗。目前的临床研究结果表明，BRII-835与BRII-179联合疗法安全且耐受性良好，与单独使用BRII-835或BRII-179相比，联合疗法诱导了更强的抗HBsAg抗体应答，并改善了HBsAg特异性T细胞应答。

最近另一个好消息来自挚盟医药，其除了衣壳抑制剂ZM-H1505R在去年底首位患者在香港完成临床Ⅱ期给药外，另一款乙肝治疗新药TLR8激动剂CB06和葛兰素史克达成全球独家许可协议。根据协议，挚盟医药在成功完成Ⅰ期临床研究后，将允许葛兰素史克开发、生产和商业化CB06。在此前的研究中，CB06表现出了良好的选择性、活性及安全性，并且具有良好的肝靶向特征。

当然，在研药物传出的也不全是好消息。如百济神州从Assembly Biosiciences引进的Vebicorvir（ABI-H0731）就主动终止了临床研究，加上ABI-H2158，百济神州2020年从Assembly Biosiciences引进的3个项目已经终止了2个，仅剩下ABI-H3733。但ABI-H3733在国内还没有开始临床试验，而国际多中心临床Ⅰ期中，中国香港是其中一个点。ABI-H3733预计在今年上半年能得到Ⅰb期完整数据。

★★★ 结语 ★★★

乙肝的功能性治愈，是全球性难题。我国乙肝患者人数已经达到8600万，如此庞大的患者人群，也是我国科学家们努力探索前行的动力。因此，这条道路尽管艰辛，但依然有不断向前的探索者。希望乙肝治疗新药能早日有突破性进展，在功能性治愈乙肝的道路上，继续前行。

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