2011年2月，Makena通过加速审批，获准用于降低早产风险，但2019年一项研究表明该药实际无效；此后，美国FDA一直想要撤销这项加速批准。两年来，该药的现任所有者Covis Pharma公司也持续试图改变FDA的想法。近日， FDA局长Robert Califf和首席科学家Namandjé Bumpus表示将很快就此事做出裁定之际， Covis却先行放弃，已于3月7日宣布将Makena撤市。

风险已知获益不定

Makena成分是一种叫名为hydroxyprogesterone caproate（己酸羟孕酮）的合成激素。该激素最初由百时美施贵宝（BMS）以其他名称销售，自20世纪50年代以来，该激素已被用于预防早产以外的多种妇科和产科疾病。20世纪90年代末，BMS停止销售该产品后，该药便退出了市场。

但在2011年，KV Pharmaceutical公司的己酸羟孕酮获得FDA加速批准，用于经历过至少一次早产的孕妇。美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）2003年进行的一项临床试验支持了这一结论，试验显示，注射该药物的女性在怀孕37周前的分娩率约降低三分之一。

KV制药需要完成一项较大规模的研究，以确认这一益处，这是Amag制药公司在2014年收购KV制药时延续的责任。该项目进展缓慢，直到2019年才有结果。然而数据显示，Makena并没有降低早产率，也没有改善早产婴儿的健康状况，这让人们开始质疑该药在市场上的地位。

“在我们看来，该药不应该（基于）2003年的试验获得批准。”倡导团体“公众公民”健康研究会负责人Michael Carome说。Makena获益的不确定性使其风险得到了更大的审视。尽管2003年的研究和验证性试验都没有对该药的安全性提出重大警告，但Makena仍然存在副作用，与流产和死产有关。

马萨诸塞州弗雷明翰的孕妇胎儿专家Adam Urato认为，“20年来，我们基本上一直在给孕妇注射一种不起作用的合成激素，这会给母亲和婴儿带来风险。”以此敦促Makena退出。

持续“交锋”尘埃落定

去年秋天，美国FDA召开了一次专家顾问会议，讨论了针对Makena的许多担忧。这场听证会是该机构与Makena所有者就药物研究失败而进行的长达数年的监管讨论中的最新一步。

FDA于2020年10月首次尝试将Makena撤市，其咨询委员会的一次早期会议以9比7投票赞成FDA撤销该药的批准。

不过，在Covis完成对Amag的收购，成为Makena的新东家之后，对FDA的提议提出了异议，并要求举行第二次听证会，制定了流程，并促成了去年10月举行的一场历时3天多的会议。

会上，医生、专家和患者站在不同立场发表对Makena的意见，Covis认为，Makena可以较有限的方式继续在市场上销售。

俄勒冈州健康与科学大学妇产科医生Aaron Caughey表示，这可能是对Makena应该采取的方式。他补充道，虽然Makena的证据似乎不符合FDA的批准标准，但该药很多情况下是由医生在标签外处方给特定个人使用。“我会提供该药，并与患者讨论我们所掌握的证据（目前尚不完善），并让它成为患者和提供者之间共享医疗决策的机会。”

Covis及支持Makena的人认为该药是降低早产风险的唯一可用药物。FDA则认为，让Makena继续留在市场上是“不可行的”，因为Covis估计，一项招募400名参与者的试验需要4~6年才能完成。

最终，FDA的顾问们没有动摇意志，以14比1的投票结果建议FDA将Makena从市场上撤下。Covis和负责审查的FDA办公室关于Makena的最终文件于3月6日提交，次日便传来Covis同意撤销其早产预防药Makena的消息。

看撤市原因有启发

1.人种因素影响试验效果

在支持让Makena继续在市销售的过程中，一直有声音强调其对黑人女性的好处可能更大，因为她们比白人或西班牙裔女性更容易早产。

Covis的立场建立在2003年的试验数据基础上，该试验数据也是Makena获批的直接原因。在这项研究的310名参与者中，有273名是非西班牙裔黑人。相比之下，后来的验证性研究是在欧洲进行，主要是白人女性参与。因此，Covis认为，这项试验并没有反映出Makena对高风险人群的益处。

但是，在2022年10月的会议上，顾问们对Covis的主张持怀疑态度。根据FDA的说法，在确认测试中没有从Makena中受益的女性亚组，包括参与试验的黑人女性。

Caughey也同样表示：“没有证据表明黑人女性的生理特征与大多数人群、白人女性或其他人种群体不同。而无论是在美国还是其他国家，人们怀疑其他结构性因素会在总体上影响人体健康。”

这可能给我们一个启发，人种差异在药品获批过程中存在一定影响，但不是决定性因素。

2.堵住无效药品灰色地带

在2011年Makena获得批准之前，包括己酸羟孕酮在内的药物成分可以在定配药房（compounding pharmacies，满足病人特殊需要的药房）买到，这是一个监管“灰色地带”，不属于与品牌药物相同的药品监管范围。

Makena获批后，FDA敦促医生开具该药处方。然而，在实践中，该机构最初拒绝对继续定配己酸羟孕酮的药店采取行动。KV制药公司也因其定价远高于药房版本而招致批评，定配药房遂起诉FDA限制其业务。

2014年底收购KV公司后，Amag推出了一种更方便的配方，旨在取代定配版己酸羟孕酮的使用，并提高销量。

2015-2019年，Amag每年的Makena销售额都达数亿美元，其中很大一部分是通过州医疗补助计划实现的。根据远程医疗公司GoodRx的数据，每周注射1次的Makena平均零售价格约为1500美元。2015-2019年Makena销售总额超过14亿美元。

Covis认为，Makena的退出将促使医生再次转向定配替代品，这将给患者带来更大的用药安全风险。

但FDA反驳称，自无效的验证试验结果公布以来，Makena的使用量下降近半。许可撤销可能会导致处方数量进一步下降，在Makena退出市场后，药店将被禁止配制用于预防早产的药物。

3.预防早产还需多方联动

多年来，Makena一直是降低早产风险的重要药品，这也是阻止Makena退市的一大说辞。“早产是导致围产期死亡、婴儿死亡和婴儿长期患病的主要原因。”Caughey说，“但是，为什么不愿意在理解和预防早产方面投入更多的资金？”生殖医学领域通常由制药公司的女性健康部门支持，历来获得的投资比其他治疗领域少，用于母婴医学研究的花费更少。

关于Makena的争论也揭示了社会对早产及其原因知之甚少。Urato指出：“早产是多因素造成的，考虑到这是一种复杂的疾病，那种认为可以找到一种解决所有早产问题的灵丹妙药的想法是非常牵强的。”在Urato看来，预防孕妇早产需要的不仅仅是一种药物，即使开发了另一种药物，实际上还存在系统性问题，如研究投资不足、医疗公平以及孕妇在美国的待遇等。因此，预防早产不应只寄希望于一个更新药物的开发，或者一个可能无效药物的心理安慰，还应多方联动，共同参与。（Biopharma Dive）

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