伴粒细胞减少的罕见骨髓综合征最早出现于1991年，除了皮疹表现之外，患者很容易受到致命感染，并有更高的患皮肤癌和血液癌症风险。研究人员将这种病称为皮肤异色伴慢性中性粒细胞减少症（PN）。很早以前，科学家就发现了PN是由USB1（U6 snRNA biogenesis 1）基因突变引起，但这种突变如何导致疾病的过程仍是个谜。在3月3日出版的《科学》杂志上，来自华盛顿大学的团队描述了他们如何找出USB1基因功能缺失型突变与骨髓无法产生足够血细胞之间的关系。研究人员表示，以前在临床试验中研究过的一种药物，可以通过阻断一种关键酶来逆转缺陷。

华盛顿大学的研究人员尝试使用CRISPR-Cas9技术在人类胚胎干细胞中产生PN基因突变。他们发现，带有突变的干细胞外观和行为都很正常，于是就刺激这些突变的干细胞，转变成为造血干细胞前体。最初，来自突变细胞和对照系细胞都按照预期分化。但在实验开始16天后，突变细胞中的祖细胞形成速度开始下降。一系列细胞和RNA测序研究揭示了原因——血细胞分化所需的一种关键microRNA分子，被破坏速度超过了应有速度，阻止了细胞的形成。

MicroRNA在细胞内具有重要的调节作用。它可以通过破坏靶mRNA的稳定性、抑制靶mRNA的翻译来对靶mRNA发挥调控作用。在正常情况下，一种由USB1调节的酶，会通过去除microRNA分子的 “尾部”，为microRNA 留出时间去做这些“任务”，当microRNA完成“任务”时，它会再将尾部放回原位，这种酶被称为PAPD5或PAPD7。如果没有这种“尾巴脱落”酶，microRNA就不能帮助祖细胞分化为血细胞，会导致骨髓衰竭，并发症也将随之而来。

为了观察这些酶是否能够保护microRNA免受破坏，科学家们转向PAPD5抑制剂RG7834（也被称为RO7020322）。该药物曾在罗氏的乙肝临床试验中进行过评估，但后来该公司放弃了其研发。

研究人员用RG7834处理USB1突变细胞，并研究其如何影响microRNA上尾部的位置。发现该药物增加了细胞中无尾microRNA的数量，并且确实可以恢复血细胞分化。RG7834在治疗由USB1突变引起的中性粒细胞减少时发挥了作用，这表明它可能是PN的一种潜在治疗策略。研究人员正在与行业伙伴合作，将研究结果推向下一阶段。

目前，全球暂时只有两款在研的PAPD5/7抑制剂，应用于乙肝治疗，分别是葛兰素史克的GSK193（Ⅰ期）和我国特宝生物的AK0706（新获批开展临床试验）。（Fiercebiotech）

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