第六届国际肿瘤精准医疗大会焦点回放

肿瘤精准医学关注的科学问题一直是创新药研发的基础，而研究肿瘤发生发展的机制为原创新药提供了可能，其中，生物标志物为早期诊疗和靶向治疗提供用药时机，提高了药物有效率并减少副作用；分子分型分期则利于个性化用药和预后判断。前段时间，笔者赴上海参加第六届国际肿瘤精准医疗大会，与会临床专家讨论认为，新药研发还需要与临床医生进行交流互动，特别关注抗肿瘤药物耐药问题。本文以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，结合会议内容，探讨精准医学对抗肿瘤创新药研发的助力。

深究机制争取突破

NSCLC占所有新诊断肺癌病例的85%，是最常见的肺癌亚型之一。目前，NSCLC患者的肿瘤驱动基因已被一一揭示，包括表皮生长因子受体（EGFR）、间充质淋巴瘤激酶（ALK）、受体酪氨酸激酶ROS原癌基因1（ROS1）突变体。针对调节NSCLC生长和发展的关键基因介导信号通路的抗体和抑制剂，有望提高患者的存活率和生活质量。

目前，FDA已批准NSCLC靶向药物20多种，化疗和靶向治疗显著改善了患者的预后。然而，癌症驱动基因改变导致的耐药性仍给转移性NSCLC患者的治疗带来了很大挑战，尽管NSCLC的可用疗法已取得很大进展，但获得性耐药性仍然是治疗的主要障碍，与会嘉宾、同济大学肺癌专家周彩存教授指出：“尽管我们对这种疾病的许多致癌驱动因素有了越来越多的了解，但尚未实现治愈晚期NSCLC的能力。”

主要靶点研发进展

目前，新靶点的发现和新药研发进展，使晚期NSCLC生存获益不断突破。从传统组织学划分，KRAS靶点、EGFR靶点，再到更多驱动基因被发现，诸多靶向新药获批或即将获批上市。还有更多新的潜在靶点尚在研究中，如成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、FOS相关抗原1（FRA1）、Friend白血病病毒插入位点（FU1）等。

1.EGFR-TKIs：2004年发现有效靶向肺癌患者EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂，标志着这一难治性疾病的精准医学时代的开始。这一巨大进展得益于对驱动基因突变的识别，在NSCLC患者中更多靶向驱动基因突变的识别，极大促进了靶向治疗的发展，并为改善患者预后提供了巨大帮助，包括显著延长生存时间和改善生活质量。由于超过60%的NSCLC表达EGFR，因此它已成为治疗这些恶性肿瘤的重要治疗靶点。目前，已经获批的有三代EGFR-TKI。

第四代EGFR-TKI似乎对EGFR-C797S突变有效，并且在临床前模型中具有很强的抗肿瘤活性。除了TKI，还设计了其他类型的抑制剂，可以改善EGFR突变NSCLC患者的治疗。特别是EGFR降解剂的发现具有很大前景。靶向蛋白质降解的一个关键焦点是蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的开发。

尽管EGFR-TKI的反应率很高，但获得性耐药几乎总是会发生。有几种机制与耐药细胞耐受EGFR-TKI有关，包括染色质重塑、旁路通路激活和细胞代谢改变。

2.ALK-TKIs：ALK基因编码酪氨酸激酶受体位于2号染色体短臂（2p23），属于胰岛素受体超家族，编码ALK蛋白。在2%～7%的NSCLC患者中可检测到间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的致癌融合，这些患者通常不吸烟并显示腺癌组织学。大多数携带ALK重排的NSCLC病例从ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）中获得临床益处。然而，尽管序贯ALK-TKI实现了81个月的中位总生存期（OS）的长期缓解，但耐药性不可避免地以其他主导形式出现。

上皮-间质转化（EMT）是一种细胞可塑性程序，可以赋予癌细胞侵袭性、传播性和治疗抗性。有报道称，一种新的治疗策略，联用水飞蓟宾能够减少EMT驱动因子TGFβ的过度分泌，可以预防或逆转由EMT现象引起的对ALK-TKI的耐药性。

正视耐药共性问题

耐药已经成为靶向药物长期疗效的瓶颈，是未满足的临床刚性需求，是研发抗肿瘤药物的挑战与机遇。专注解决耐药问题的创新药，可提高原创性和避免高水平重复。

1.基因多靶点突变：由于早期进入临床、针对NSCLC驱动基因的靶向药物多是单靶点，而肿瘤的发生发展有可能存在多靶点突变，既可能是原发的，也可能是继发的。例如，大约50%的BRAF突变是BRAF（V600E），其他典型的BRAF突变是BRAF（D594G）和BRAF（G469A/V）突变，它们分别存在于35%和6%的BRAF突变NSCLC患者中。尽管BRAF（V600）基因靶向药物vemurafenib和dabrafenib作为单一疗法在临床上是有效的，但添加MEK抑制剂可进一步提高疗效，BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合优于单一药物，将ORR率提升至67%，将中位PFS提高到10.2个月。然而，大多数NSCLC患者将在开始BRAF和MEK抑制作为治疗策略后的一年内产生耐药并发生疾病进展。

2.多信号通路：多信号通路使肿瘤细胞增殖和转移绕开了靶点抑制剂。根据临床前和临床数据，除BRAF突变外，耐药机制还包括旁路通路的激活、PI3/AKT/mTOR，以及由于上游或下游变化而对抑制无效的MAPK信号的恢复，MAPK通路信号的重新激活介导获得性BRAFi抗性的机制已经开始出现。据报道，PDGFR、EGRF等RTKs的过表达或上调是导致RAF抑制剂耐药的一个修饰。由于这些修饰会刺激RAS并激活CRAF-MEK-ERK信号，因此癌细胞的增殖不依赖于BRAF（V600E）。RAS突变的功能类似于RTK改变，被确定为导致RAF抑制剂耐药性的RTK下游的第二个因素。一旦癌细胞有大量活性Ras，载药BRAF（V600E）就会与CRAF二聚化，激活其催化活性，这被称为RAF抑制剂的矛盾效应。因此，BRAFi的下代产品研发仍在进行中。

3.影响药物局部有效浓度的生物利用度：CRAF激酶表达是耐药机制之一。根据这项研究，具有大量CRAF蛋白的突变细胞可能会降低药物的生物利用度。此外，BRAF突变癌细胞的亚群可能会发展成对主要抑制剂CRAF蛋白水平升高具有抗性。因此，探索造成耐药产生的深层原因，寻找耐药的共性，有可能突破耐药瓶颈，解除靶向药物耐药魔咒，造福更多肿瘤患者。

4.代谢重编程：重塑细胞代谢，包括在营养缺乏条件和其他压力下维持氧化还原平衡的能力，是癌症的标志之一。与主要依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP供能的正常细胞相比，癌细胞通常依赖有氧糖酵解。这种现象也称为Warburg效应，代表了在癌细胞中观察到的代谢重编程的最常见特征。

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