2月16日，为规范和指导化学仿制药溶液型滴眼剂的药学研发，CDE组织制定了《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。

2017年，自仿制药质量和疗效一致性评价启动后，CDE首先发布了口服固体剂化学仿制药一致性评价技术指导文件，包括改规格、改剂型、改盐基的品种一致性评价考虑、人体生物等效性试验豁免原则以及可豁免或简化人体生物等效性试验品种通告等。2020年，CDE又发布注射剂（普通注射剂和特殊注射剂）化学药品仿制药质量和疗效一致性评价技术要求。此前，2019年，国家药监局首次在参比制剂目录中增加了眼用剂型，当时尚未发布眼用制剂化学仿制药一致性评价技术要求，截至2023年1月，已发布了150多个品规的眼用制剂参比制剂。

现终于迎来《指导原则》的发布，这为企业一致性评价研究工作指明方向，能增强企业信心，使其一致性评价工作少走弯路，开展得更顺利。

处方组分：标注组分阐述理由，必要时开展相应试验

眼用制剂是直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。虽然渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂用量可适当调整但不得对患者产生局部刺激，并且不能降低药物疗效。

眼用制剂可分为眼用液体制剂（溶液、混悬液或乳状液）、眼用半固体制剂、眼用固体制剂。《指导原则》适用于化学药品仿制药溶液型滴眼剂。

滴眼剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%。申请人可以提交与参比制剂渗透压调节剂用量、缓冲剂用量和pH调节剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的质量属性（如渗透压摩尔浓度、缓冲容量、pH值等物理化学特性）、安全性和有效性。对于其他辅料种类和用量与参比制剂不一致的情况，必要时需进行相应的非临床试验、临床对比试验作为支持性依据。

对处方组分的要求，我国与国际通用标准，如FDA指出，眼科药物在提交ANDA时，所有组分在定性或定量（Q1/Q2）方面均应与参比制剂相同，或有生物等效性研究数据作为依据。尽管21CFR314.94（a）（9）（iv）中对眼科药物有适当放宽要求的考量，但FDA已确定，作为科学问题，任何与参比制剂的定性或定量的差异应进行适当的体内BE研究。

生产工艺：选择合适无菌操作，进行并提交验证报告

《指导原则》指出，对于溶液型滴眼剂通常采用的无菌生产工艺，应进行并提交的验证报告。

溶液型滴眼剂无菌车间生产中常用的灭菌方法有物理法和化学法。在工艺开发过程中企业常常根据不同产品的特点选择不同的灭菌方法。

无菌制剂又分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。由于溶液型滴眼剂包装材料多为塑料材质，在高温下容易变形，因此很少采用最终灭菌工艺，而是用非最终灭菌的无菌生产工艺，一般采用除菌过滤。非最终灭菌产品对无菌性的保证主要依靠无菌环境、无菌操作工艺，对生产车间、生产设备、管路、密封件、内包材等直接接触药液设备、设施及材料进行灭菌验证。国外有些企业会将药液高温灭菌后再无菌分装，而对于不耐受热也不能耐辐射的内包材用气体灭菌的方式处理，但国内目前没有此要求。

质量控制：关注原辅料标准，满足工艺与质控要求

原料：我国于2019年对原料包实施登记制度，对于已通过CDE审评的产品可被制剂生产商直接使用；对于未通过审评的产品，制剂生产商与原料药一起进行审评。制剂生产商应根据现有指导原则、 相关文件和国内外药典标准对原料药的质量进行充分研究与评估。尤其对于来自国外的原料药，由于ChP、EP、 USP、JP分析方法及可接受限度存在差异，应进行仔细对比，必要时修订或增项，并补充相应研究，提供验证资料，以满足滴眼剂工艺和质量的控制要求。对于高分子聚合物原料药，需关注影响制剂性能的功能性相关指标，如：分子量及其分布、聚合度、黏度、酯值（水解度）；还需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。

辅料：《指导原则》指出，除特殊情况外，辅料的内控标准应符合现行中国药典要求。

直接接触药品的内包材应根据参比制剂所用包材和产品特点选择合适的包装材料。原则上，所选择内包材在对产品保护性、功能性方面，应不低于参比制剂所用包材。滴眼剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁布的包材标准，或USP、EP、JP的要求。

滴眼剂：滴眼剂的质量属性包括但不限于性状、鉴别、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压摩尔浓度、pH值、黏度（如适用）、相对密度、可见异物、有关物质（异构体）、元素杂质、无菌、含量测定、滴出量、装量/装量差异、 缓冲容量（如适用）等。所申请产品应与参比制剂进行全面的质量对比研究，保证所申请产品与参比制剂质量一致。原则上应提供多批次参比制剂的考察数据。

若制剂处方中添加了抑菌剂、抗氧剂等，需对抑菌剂含量、抗氧剂含量进行定量检查（包括整个货架期）。因抑菌剂的抗菌效力在贮存过程中有可能因药物的成分或包装容器等因素影响而变化，因此，应验证成品制剂中的抑菌剂效力在效期内不因贮藏条件而降低。对于添加了抑菌剂制剂需要与参比制剂进行体外抑菌效力对比研究。在各国的抑菌效力测试的标准中，中国与欧盟相近。

稳定性研究：《指导原则》指出，滴眼剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。

滴眼剂包装容器一般为半渗透性容器，需参照 ICH Q1A、化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则等设计试验条件（低湿条件），并增加对失水率的考察。除了滴眼液瓶为半渗透性容器，并且瓶体积小，失水率问题多见，是考察包材质量属性的重要参数。

依据参比制剂说明书进行使用中稳定性试验，建议采用近效期样品，如不能获得近效期样品的数据，应在所递交的稳定性研究的最后一个时间点进行研究。稳定性研究过程中，应考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若滴眼剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还需考察上述辅料含量的变化情况。仿制药的稳定性应不低于参比制剂。根据稳定性研究结果，参照参比制剂确定贮藏条件。

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