近期最火爆的新闻之一莫过于葛兰素史克（GSK）放弃对基因和细胞疗法（GCT）的投资，转而以小核酸药物为重点研发方向。那么，应如何看待GCT领域的投资价值呢？

从生物医学的大类上划分，GCT包括CAR-T（表达嵌合抗原受体的T细胞）、TCR-T、过继T细胞疗法、基因编辑后体细胞回输（ex-vivo gene editing）、体内基因编辑（in-vivo）和传统的AAV载体介导的基因治疗等。

自从June教授打开CAR-T细胞疗法的大门以来，最近5~10年国内对CAR-T细胞疗法的研发倾注了很大的热情和庞大的资金。

一管而窥全豹，本文从目前商业化相对最成熟、患者接受度最高的CAR-T疗法切入，探讨目前GCT领域的共性，为相关领域的投资者提供一些参考维度。

寡头聚集，后来者居上

从国际市场来看，CAR-T疗法的三强是吉利德、BMS和诺华。

吉利德以近120亿美元收购Kite公司切入细胞疗法，吉利德目前有两款CAR-T疗法，合计销售额14亿美元，2022年同比大增70%。分别为：Yescarta，2022年销售额11.6亿美元，上年同期为7亿美元；Tecartus，2022年销售额3亿美元，上一年同期不到2亿美元。

而诺华的Kymriah在2022年销售额仅为5亿美元。显然，吉利德产品的优势非常大，而诺华Kymriah的5亿美元似乎已经达到销售峰值。根据临床数据，与其他竞品相比，Kymriah的ORR（客观缓解率）偏低，且CRS（细胞因子风暴）反应率偏大。

BMS也有两款CAR-T细胞疗法。一个是Abecma（BCMA-CAR-T，与bluebird bio联合开发），2022年销售额为4亿美元，上年同期为1.6亿美元；另一个是Breyanzi（CD19-CAR-T），2022年销售额为1.8亿元，同比翻倍。二者相加才约等于诺华Kymriah的销售额，与吉利德的14亿美元更是相差甚远。

值得一提的是中国的传奇生物，通过与强生合作，已经于去年年初在美国上市了BCMA-CAR-T（Cilta-cel，商品名为CARVYKTI），为Best-in-Class（同类最好）。该药2022年才上市不到一年，就录得1.3亿美元的销售额，可谓CAR-T疗法领域有强劲实力的“黑马”。

诺华的Kymriah是全球首款CAR-T细胞疗法（亦是美国首款基因疗法），获批于2017年。但时过境迁，诺华在CAR-T细胞疗法领域起了大早、赶了晚集，才几年时间就被后起之秀吉利德甩在身后。好在诺华的Zolgensma（全球首款脊髓性肌萎缩SMA的基因疗法）2022年销售额近14亿美元，为诺华挽回了一些颜面。

必须指出，基因细胞疗法往往价格昂贵，在欧美的单价都是百万美元级别。在昂贵的制造成本面前，以价换量的可操作性低。

另一方面，虽然从目前来看，2022年全球CAR-T治疗的总盘子只有不到30亿美元，但随着治疗基线的前移，未来达到100亿美元的可能性还是不小。而这还只是考虑了非实体瘤的治疗市场。

中国潜力，支付寻突围

在国内市场上，目前CAR-T细胞疗法已经于2021年获批上市两款，分别是：复星凯特的奕凯达（自体CD19-CAR-T，阿基仑赛注射液，2021年6月获批上市）和药明巨诺的倍诺达（瑞基奥仑赛注射液，2021年9月获批上市）。国际三巨头的产品，似乎目前只有诺华的Kymriah尚未在中国落地。

目前国内药企布局CAR-T细胞疗法的企业有一二十家企业，但临床进展靠前的主要是传奇生物，驯鹿生物（与信达生物合作）和科济药业两家的BCMA-CAR-T疗法已经在去年下半年先后向国家药监局提交了BLA（生物制品许可）。

商业化方面，复星和药明巨诺走在最前面，但目前观察下来销售额似乎不太理想。尤其是药明巨诺的股价久跌，目前市值只剩大约18亿港元，只有其市值高点的不到十分之一。药明巨诺2022年中报营收只有6600多万元人民币，销售费用达到惊人的8400多万元，研发开支接近2亿元，亏损4亿元。如果推算全年亏损大概是8亿元左右（至截稿日，该公司尚未发布2022年年报）。

高昂的制造成本、高昂的获客成本和昂贵的单价，使得营收的“天花板”比原本想象的低得多。作为单价百万元人民币的后线疗法，短期内CAR-T细胞疗法进入国家医保的可能性较低。与欧美相比，我国商业医保的覆盖仍然不足。这就导致很多CAR-T细胞疗法的目标病人负担不起费用。

不过，一方面药企在想办法降低制造成本，另一方面国内地方补充医疗保险（比如沪惠保）也开始将CAR-T细胞疗法纳入保险范围。这些都会在一定程度上减轻病人的经济负担。

国内竞者，差异化出圈

CAR-T细胞疗法的国内玩家这两年稍有退潮，全盛时期小几十家公司肯定是有的，这还不包括在医院由研究者（临床医生）发起的临床试验（IIT）。对于药物研发的疗效，各家药企众说纷纭，由于病人群体选择、治疗基线不同，往往很难准确比较；而CAR-T细胞疗法则不同，只要看各家药企的临床进展就可以了。

目前，国内大多数玩家都在Ⅰ期临床这样的早期阶段，获得足够多的病人入组进而推进临床阶段，成为相关企业的核心竞争力。显然，产品已经上市或者即将上市企业的先发优势非常大。

目前仍在Ⅰ期临床且产品和管线差异化很低的公司，投资者似乎都可以不用太关注了。从自主研发能力看，传奇生物处于第一梯队（因为有国际头部药企背书），驯鹿和科济处于第二梯队，第三梯队公司众多，笔者特别探讨一下亘喜生物。

港股上市公司科济药业的BCMA靶点CAR-T细胞疗法（zevor-cel），在今年1月和华东医药达成了合作：公司将BCMA-CAR-T（zevor-cel）的中国大陆权益以2亿元人民币首付（整个交易额的15%左右）和不超过10亿元左右的里程碑授权给华东医药。zevor-cel在一个102个MM（多发骨髓瘤）病人的临床试验中，显示出7%的3/4级CRS，ORR为92%，CR/sCR（完全缓解）的比例为45%。

科济药业的另一个CLDN18.2（Claudin 18.2）细胞疗法（CT041）进展到Ⅱ期临床，治疗胃食管癌。公司发表在Nature Medcine上的文章表明，在Ⅰ期临床试验中，37例晚期消化系统肿瘤病人的ORR为48%以上，胃癌病人为57%。

巧合的是，最近资本市场对CLDN18.2靶点在胃食管癌治疗领域的认可度越来越高。去年夏天科伦药业向默沙东授权了不少ADC（抗体偶联药物）早期管线，其中就包含CLDN18.2靶点产品。

2月23日，英国医药巨头阿斯利康也与康诺亚控股子公司达成了关于其刚刚完成Ⅰ期临床试验的CLDN18.2-ADC（治疗胃癌、胰腺癌）的授权合作。交易对价为阿斯利康支付首付款6300万美元（整个交易额的5%左右），以及各种里程碑合计不超过11亿美元。

此外，最近日本药企安斯泰来也刚刚公布了其CLDN18.2单抗Zolbetuximab的一线治疗晚期胃食管癌Ⅲ期临床试验结果，中位数总生存期mOS相对于化疗的标准疗法提高了3个月（18.2个月VS15.5个月，P值显著）。

由此看来，科济药业试图利用CAR-T细胞疗法切入实体瘤的治疗，很可能会从CLDN18.2靶点打开缺口。只是，未来要比较细胞疗法与ADC疗法的疗效和性价比。

美股上市公司亘喜生物目前市值只有大约10亿元人民币，看其研发管线虽然均在早期但依然可圈可点。亘喜生物的一步法快速制备自体CAR-T细胞和通用现货型CAR-T细胞瞄准的是成本控制和效率，其BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞也颇有新意。

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