大药厂财大气粗、主要以高价收购晚期资产为商业模式，制药生态系统中早期产品开发依赖创新能力较高的生物技术公司。但实际上无论大药厂还是生物技术公司，都几乎没有可能准确判断高度创新首创药物的成功率，只是大药厂有足够资源和后端优势，所以没有必要参与早期资产“赌博”。而生物技术公司别无选择，要想生存必须冒更大风险开辟新领域。所以，BMS、罗氏、默沙东、辉瑞、诺华等巨头从产品线中删除近40个早期产品合乎常理。

有人说新药研发是世界上最复杂的智力活动，也有人说一个新药上市尤其是首创新药主要靠运气。其实这两个看法都有道理，说的是新药发现的不同阶段。

新药发现如同“画龙点睛”的过程。

首先要有画一条龙的本事，这一步代表对技能和实力的严格要求，这些在研产品虽然在开发早期、但也经历了非常严格的优化和筛选过程。从靶点挑选、确证，到先导物的发现与优化，涉及技术和行业判断的复杂程度十分高深。

要让龙飞舞起来还需要点睛之笔，对于多数首创新药来说，这对应着Ⅱ期临床的概念验证。这一步通常是信念、经验、直觉和运气的汇聚，无论大药厂还是小型生物技术公司到这一步都会“双手颤抖”。通常认为大药厂在早期项目开发的效率不如生物技术公司，但如果按投入到早期项目的资源来计算，其差距还是很小的。

这点睛之笔如何操作？几乎没有人敢说自己是行家。历史上，重磅首创药物几乎无一例外都有一定的运气成分，PCSK9抗体、GLP激动剂这样整个开发路径都比较清楚的药物是少数个例。从青霉素开始打下基调，第一个H2受体拮抗剂毒性太大差点让整个靶点研究终止、他汀虽然数亿人在使用但分子机理依然存疑、PD-1药物多次差点被抛弃、BTK抑制剂ibrutinib当年几乎是零估值“陪嫁”到Pharmacyclics。其他药物如紫杉醇、顺铂、CDK4/6抑制剂、氟西汀、SGLT2抑制剂的心衰疗效等都与意外发现紧密相连。

所以说，找到针对一个新靶点高活性、高选择性、成药性不错的候选药物是一个技术含量极高但相对可控的工作，但这些首创候选药物只有5%左右的成功率，如何在进入临床前把这5%准确挑出来则万分艰难。

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