“2023年进一步深入推进试点工作，紧紧围绕临床真实世界证据（下称RWE）规则、真实世界数据（下称RWD）平台建设、RWD质量管理与应用纵深推进。”国家药监局和海南省政府于2022年12月7日联合召开2022年药品医疗器械临床RWD应用试点工作领导小组第四次会议，对真实世界研究（简称RWR）应用试点的下一步工作提出新要求。

2019年6月，国家药监局启动海南乐城RWD研究应用试点，将RWD与传统临床试验数据相结合，更科学、全面、有效地对药械产品的安全性、有效性和质量可控性进行评价，有力支持了采用RWE辅助临床评价的药械产品在国内上市。2021年4月，CDE发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，我国RWR框架体系持续完善。目前近30个特许药械产品纳入RWD应用试点，9个国际创新药械产品通过试点加快获批上市。为助力更多创新药械高效地开展RWR应用试点，《医药经济报》特别遴选了三个全面推动RWD应用试点走向深入的经典案例，以飨读者。

青光眼曙光 境内首个以RWD获批上市医械

青光眼是全球第一大不可逆的致盲性眼病，我国患者人数已接近2200万，是全球青光眼相关视觉损伤较为严重的国家之一。随着生活方式的不断改变和人口老龄化进程的加快，青光眼成为我国“十四五”期间眼健康的重要课题之一。

青光眼主要通过降眼压进行治疗，降眼压治疗又分为药物治疗和手术治疗两大类。传统的青光眼小梁切除术存在一定局限，对手术医生要求较高，手术耗时长，且并发症较多。患者亟需更有效便捷的治疗手段。

艾伯维旗下艾尔建眼科的赞宜（文中简称XEN）是中国目前唯一内路入路经结膜下通路引流的微创青光眼手术（MIGS），同时也是全球首个结膜下途径MIGS。XEN具有显著且持续降低眼压、微创入路、生物相容性良好等特点，不仅手术过程方便快捷，且不良事件发生率低，为开角型青光眼患者和医生提供了全新的治疗途径。

XEN于2013年率先于欧洲上市，2016年于美国获批应用。截至目前已在全球20多个国家获批，累计超过10万例青光眼患者因此受益。

艾尔建眼科作为全球领先的跨国药企，持续致力于将创新疗法尽早引入中国，惠及中国患者。在“国九条”创新政策、海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的“先行先试”，及博鳌超级医院眼视光中心多方优势的共同推动下，在完成RWD采集、分析、审评等工作后，2020年3月26日，XEN青光眼引流管产品通过国家药监局审批在国内上市，成为首个以RWD获批上市的医械产品，总历时不到5个月。而在过去，国际先进药械产品至少需要3～5年“长跑”才能进入国内市场。 

XEN的到来不仅为青光眼患者带来曙光，同时也开启了新的药械审批时代，为更多创新方案加速惠及中国患者奠定良好的开端。XEN青光眼引流管符合“国内临床急需、且有一定海外临床试验和使用数据积累的医械产品”的要求，2019年初，企业主动向海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区申报产品参与遴选，顺利搭上我国药监创新模式的直通车。

XEN真实世界之旅：2019年4月XEN得到海南省卫健委和海南省药监局特批，获准在博鳌医疗先行区内开展临床应用；同年5月，博鳌超级医院国际眼视光眼科中心、温州医科大学附属眼视光医院梁远波教授带领的团队顺利完成我国首例XEN植入手术；2019年12月起，依据《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口医疗器械临床使用数据收集初步方案》收集用于评估人种差异的境内RWE；2020年3月26日，XEN成为首个以RWD获批上市的医械产品。自2021年商业上市以来，XEN逐步覆盖全国30余家重点医院，为更多青光眼患者延续光明。

“使用艾尔建青光眼引流管的手术，是目前国际上公认的最微创的手术。”海南博鳌国际眼视光眼科中心副主任刘密密表示，这对患者来说手术创伤更小、成功率更高。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科主任医师孙兴怀教授、北京同仁医院眼科中心主任王宁利教授等专家指出，该产品的上市填补了国内微创手术治疗青光眼领域的空白，为我国广大青光眼患者和医生提供了更为方便快捷和安全有效的治疗途径，临床价值显著，将促进我国眼科领域的科研创新发展。

罕见病福音 FDA基于RWE批准的新适应症

2022年4月，诺华PI3K抑制剂Alpelisib获美国FDA批准，用于治疗2岁及以上PIK3CA相关的过度生长谱系（下称PROS）患者。Alpelisib是FDA批准的首个PROS治疗药物。PROS是一种常发生于儿童或成人的罕见疾病，其特征为过度生长和血管异常。据估计，全球平均每百万人中有14人受此病影响。PROS疾病的管理因患者而异，在Alpelisib获批之前，主要通过缩容手术、截肢、血管栓塞等手术或局部治疗的方式来控制症状。但由于PROS患者过度生长的组织和正常组织在影像学上缺乏明显的边界，外科治疗效果并不理想，有较高的术后复发率及再手术率。

此批准基于EPIK-P1研究产生的RWE。由于PROS病的罕见性，在此之前无注册研究用来评估药物治疗的有效性。基于临床治疗需求的紧迫性，严密的研究设计及在研究设计过程中与FDA的紧密沟通，Alpelisib治疗PROS病成为FDA有史以来首个仅基于RWE获批的新适应症。

Alpelisib是一种激酶抑制剂，通过抑制PI3K途径发挥作用。PI3K（磷脂酰肌醇激酶）是一个复杂的大家族，具体分为三大类（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）和多个小类，其中IA类PI3K具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性，由催化亚基PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kσ和调节亚基p85组成。PIK3CA基因负责编码PI3Kα，该基因的高突变频率在肿瘤发生中起重要作用。PIK3CA突变可导致PI3K过度活化，促进肿瘤增殖、转移和侵袭，与肿瘤恶化、疾病进展和耐药性产生息息相关。

在Alpelisib获批前，PROS病无获批内科治疗手段，患者多依靠反复手术进行对症治疗，预后较差。在诺华同情用药管理（MAP）下，经医生申请，Alpelisib首次被用于PROS患者。在观察到最初2例患者接受治疗获益后，医生又自发治疗了17例成人和儿童重度PROS患者。该研究结果发表在Nature杂志上。

美国2016年颁布《21世纪治愈法案》工作计划，2018年发布《真实世界证据方案框架》，开始在医疗产品审批和监管程序中正式纳入RWE。此后FDA陆续发布声明、颁布指南，阐述RWE的定义和特点，规范RWE的产生和应用，并将充分发挥RWE在审批监管决策中的作用视作其战略重点。

诺华在经过早期动物模型研究和看到通过Alpelisib同情用药给PROS患者带来的获益后，推出一个回顾性的真实世界数据研究项目（EPIK-P1）评估Alpelisib治疗PROS的安全性和有效性。这是一项针对接受Alpelisib的2岁或以上儿童及成年男性和女性患者的一项全球性、多中心的非干预性病历回顾性研究。主要终点为第24周时经中心影像学检查，可测量靶病灶体积之和较索引日期减小至少20%的患者比例。数据来自5个国家7个研究中心的57例患者（39例儿童，18例成人）的病历。

该研究结果已在2021年欧洲肿瘤内科学会线上年会公布。数据显示本研究最终纳入32例完整病历，即拥有完整扫描以进行基线与分析当天的比较，有1例患者因缺乏临床疗效而在第24周之前终止治疗。这些患者每天接受治疗，至少持续24周。研究结果显示，Alpelisib可有效减小具有临床意义的PROS相关病灶体积，改善儿童和成人患者的体征和症状。2021年9月27日，诺华根据6个月时靶病灶（1～3处病灶）体积总和至少减少20%的患者比例评估过度生长的体积变化，向FDA提交Alpelisib用于治疗2岁及以上PIK3CA相关的PROS患者的申请。2022年4月7日，FDA批准了这一注册申请, 使Alpelisib成为FDA批准的首个PROS治疗药物。

Alpelisib获批治疗PROS相关适应症的成功与诺华一直以来高度关注RWR的策略息息相关。诺华也在中国积极分享、参与和推动RWR的实践。目前，诺华也正在积极筹备在海南博鳌设立RWR中心，探索开展RWR支持创新药物的的研发，从而加速推动更多创新药尽早惠及中国患者。

实体瘤希望 “港澳药械通”加持个体化数据库

绝大多数肿瘤患者会经历“治疗-复发-再治疗-复发-难治”的过程。对于复发难治性实体肿瘤，其复杂性和异质性非常高，对患者的治疗需要采用精准治疗模式以及个体化治疗方案。迄今为止，传统精准肿瘤治疗模式因靶点检测有限，匹配算法不佳，药物可及性限制以及患者合并症较复杂等原因，导致患者匹配个体化治疗方案（通常为单一靶向药物）的比例较低（通常在5%～10%范围内），疾病治疗缓解率低，患者得不到及时有效的治疗。而这类患者诊疗信息的整合，对于临床诊疗决策具有重大的参考意义。

研究设计为一项基于肿瘤分子特征为标准治疗失败的晚期难治性实体肿瘤患者匹配个体化治疗方案的登记性研究，计划入组患者120人。本项目依托新阳光公益基金会，落点于大湾区以香港大学深圳医院临床肿瘤中心为首的医疗机构，联动大湾区多家医院进行患者招募，搭建大湾区首个“港澳药械通”背景下的晚期难治性肿瘤个体化治疗数据库。数据库作为随机对照临床研究的补充，帮助临床医师了解人群在真实世界中应用治疗方案的疗效和安全性数据。作为高质量个体化诊疗数据的集合，有助于临床医师查询数据解决临床问题，推动肿瘤患者生存期延长。

据悉，该项目旨在通过利用“港澳药械通”先行先试政策，增加药物的可及性，同时为患者匹配精准分子检测，提高难治性肿瘤患者的个体化治疗匹配率，收集难治性肿瘤患者的RWD，为临床诊疗决策提供依据。目前项目已入组患者22名，有2名患者已获益于“港澳药械通”新药（如恩曲替尼，阿培利司等），其他患者通过多学科会诊选择国内已上市的药物（或组合）进行治疗，所有患者都接受定期随访，以确保数据质量完整性。这是大湾区首个“港澳药械通”背景下的晚期难治性肿瘤个体化治疗数据库；以患者为中心，与湾区试点医院以及多家药企伙伴共同合作，积累多个“港澳药械通”产品RWD，以及难治性肿瘤患者的诊疗数据。

据国家和自贸区先行先试政策，天津自贸港以患者为中心，推进“临床急需进口药械”可及，大力发展RWR，从而带动天津生物医药产业提升。罗氏制药中国与中国（天津）自由贸易试验区于2021年11月达成战略合作，包括在天津落地全球首家个体化医疗研究机构；共同开展创新医疗相关理论和政策研究；推动以罗氏制药旗下的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤靶向药Polivy作为首个试点药物，推动有医保覆盖的临床迫切需要进口药品绿色通道建设，并启动晚期肿瘤个体化治疗真实世界数据库建设项目。在CDE和天津政府部门指导下，以个体化创新研究院和天津市肿瘤医院为核心，搭建RWD生态体系，通过承接国内外创新药械相关研究，以指导RWS未来发展。

依托该生态体系，结合绿色通道药品特点及临床需求，发起天津肿瘤医院空港医院真实世界注册登记研究，目的是建立一个区域的、纵向的、包含多队列的肿瘤登记平台，以构建特定瘤种的集肿瘤特征、分子诊断、治疗模式和病程，以及患者报告结局的肿瘤病例队列及随访数据库。通过肿瘤注册登记平台，构建集临床诊疗信息与分子标记信息相结合的肿瘤病例队列及随访数据库。

同时了解中国北方地区乳腺癌及淋巴瘤患者的临床和病理特点、诊疗模式及患者报告结局；评估某些创新治疗手段真实世界疗效及安全性及药物经济学特点。据悉，这个项目是天津自贸港基于绿色药品通道政策下的疾病队列登记研究；积累绿色通道药品的疗效及安全性数据外，对药物经济学数据进行收集，指导未来政策进一步提升和优化，同时也为产品未来的准入提供参考依据。

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