1月6日起，国家药监局药审中心发布的《中药改良型新药研究技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《意见稿》）在业内公开征求意见，为期1个月。引人关注的是，《意见稿》基于依从性、有效性和安全性的改良，按照新增功能主治、改剂型、改途径及已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的顺序进行分述。

半个月前，国家药监局综合司发布《中药品种保护条例（修订草案征求意见稿）》，鼓励中药企业对改良型新药、同名同方药的研发力度，对首家新增功能主治的中成药给予一级保护，获十年市场独占。鼓励中药改良的政策底网越织越密。

中药创新或将展现一番新景象。对上市后中药围绕产品临床应用优势和特点进行的研究和“二次开发”，成为很多中药企业的选择。而如何采取最佳策略对已上市中药进行改良，则成为业界思考和关心的现实考题。

新增功能主治锁定销量

据业界反馈，增加功能主治将是中药研发的新风向。《意见稿》鼓励新增功能主治研究，如中医药理论、人用经验支持依据充分的，可直接开展确证性临床试验。

中药上市研究专家、北京艾诺森医药董事长王欣博士称，“总体来看，2.1、2.2、2.4类改良型新药需按新药开展研究，建议企业慎重考量。而2.2类以依从性为目的的改剂型和2.3类中新增适应症的产品可减免相关研发流程，推荐企业关注。”但她强调，企业应提前做好两件事：一是对于适应症为中医术语表达、原功能主治为中医术语表达的，改良后要新增用于现代医学疾病的适应症；二是针对原较为宽泛的功能主治，进一步精准限定疾病人群特征或疗效作用特点。此外，中药改良型新药的质控水平应符合现行对中药新药质量控制的最新要求，在临床试验期间继续开展相关工作，在上市前完成质量标准提高工作。

各地也在支持中药改良创新。如横琴粤澳深度合作区对中药改良型新药按实际投入研发费用的50%给予支持，每家机构年度最高奖励累计不超过4000万元。江苏、上海等地均在加码中药创新。

中国工程院院士、广药集团首席科学家刘良教授表示，“强化中医药原创理论开发和创新、构建高质量科技创新体系势在必行，尤其要防范中医原创理论和实践经验的开发价值流失。”

值得思考的是，公立医院这两年将全面落实按病种付费（DRG）改革，假如没有现代医学疾病的适应症（即疾病编码），即使产品进入医院，也是医保、基药品种，但医生仍无法处方。“建议企业多关注2.3类增加功能主治的中药改良，因为这类新药可进医保，可快速提升销量，如相关抗疫中药就是新增新冠的功能主治而销量大增，这类药有对应豁免条件可节省很多时间和研发投入。从这个角度讲，原功能主治为中医术语表达，改良后拟新增用于现代医学疾病的适应症，这一点要引起企业研究的高度重视，未来也将是培育中药大品种的新方向。”王欣分析称。

企业综合考量慎选策略

从政策面看，通过工艺改良在不增加用药次数的情况下显著减少单次服用数量，或针对吞咽困难、儿童及糖尿病等特殊人群开发的新剂型等，国家鼓励基于依从性改良，但不鼓励剂型的简单互改。

王欣认为，国家鼓励创新，按照药品注册管理要求开展临床试验后批准的上市品种、现行药典收载的品种及获得中药保护品种证书的品种无需开展临床试验，但基于有效性的改良，需做药效学对比研究及Ⅲ期临床试验，原则上应与被改良中药对照进行优效性设计，以证明针对原功能主治的有效性优于被改良中药。总体上需花费4年左右的时间，投入费用超过3000万元，企业应慎重。理由是，若改良后成本较高，进医保和基药就较难。如果是不在医保的新批通用名2.2类新药可申请医保，但价格过高也是挑战，且不一定能做出优效性的阳性结果。处方相同，改剂型要比原剂型的疗效提高8~10个百分点，得到显著性疗效并不容易，企业在立项时应综合考量。

中药改良方兴未艾。有行业机构预计，到2025年，中国改良型新药市场规模将达到5600亿元以上，中药改良占比将不断增加。企业研发积极性攀升，如以岭药业2020年研发投入7.37亿元，研发投入占营收比例已达8.39%，2022年前三季度研发费用5.52亿元。康缘药业研发费用占比逐年提升，由2017年的7.9%提至2022年前三季度的14.0%。而近几年A股中药企业同期研发费用率平均不到3%。此外，阿斯利康（AZ）等跨国药企也表现出对中药创新的兴趣。AZ刚与天津药物研究院合作，近期又与博济医药携手开展中药研发。

博济医药董事长王廷春博士表示，中药改良要讲究策略，如硝石甘胆颗粒项目在早期毒理研究中发现其处方因芒硝药味量大，引发非临床安全试验难以开展的问题，需通过动物药效和毒理预试验确认开展前景，建议中药改良型新药增加中药指纹图谱控制技术，建立标准制剂控制模式也是企业的必修课。

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