国家提出建立中医药理论、人用经验和临床试验相结合（三结合）的中药注册审评证据体系，并希望在此基础上形成符合中药特点的注册制度。近日，CDE发布《中药新药用于慢性胃炎的临床疗效评价技术指导原则（试行）》《中药新药用于胃食管反流病的临床疗效评价技术指导原则（试行）》，两份文件落实“三结合”原则，为中药新药临床疗效评价给予指导。

本文以《中药新药用于慢性胃炎的临床疗效评价技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》）为例对“三结合”证据体系下对中药临床评价的影响进行讨论。

合理制定试验方案

《指导原则》从中医理论角度列举了导致慢性胃炎的5种病机、8种病理，还强调慢性胃炎的临床情况相对复杂，受试者可能同时存在多种临床症状，不同的临床定位在给药方案、疗程、有效性观测指标等方面存在差异，应当结合中医药理论依据和人用经验的总结，明确适宜的临床定位，合理制定临床试验方案。对于无中医药理论和人用经验支持的中药新药，其临床试验方案也可参照《指导原则》进行设计。

客观指标兼具症状改善与病理改变。《指导原则》的有效性评价指标（即客观指标），仍然以现代诊断作为标准。根据《慢性胃炎中医诊疗专家共识（2017）》，本病主要分为 5 个证型。定位于症状改善的中药新药要求在目标症状改善的情况下，其他基础症状和/或其他伴随病理学改变没有恶化；定位于病理改变的中药新药要求以病理或指标改善情况作为判断标准，症状改善作为次要标准。由此可见，对中药新药的评价要求切合实际，化学药制剂亦有改善症状和针对病理改变治疗之分，并非对中药有额外之“宽松”。

主观指标评价建立在统一培训基础上。《指导原则》要求对于主观指标的评价，在临床试验实施前应当对所有研究者进行统一培训，并通过一致性检测。需要受试者主观评价和填写内容时，应当加强对受试者的教育和指导。要求在研究开始前建立各专业的质量控制组，并建立规范的质控制度和流程，进行统一培训，保证客观检测具有一致性。指导原则还对合并用药、不同治疗目的的疗程及随访时间等作出规定。

对已上市产品影响

目前，中药新处方和已有国家标准收载的中药有一百余个品种的功能主治含有慢性胃炎，如无证据表明符合《指导原则》要求，则该适应症可能受到质疑。

细化适应症用药。《指导原则》明确将慢性胃炎分为对症治疗、针对病理变化的治疗两类。可以肯定的是，治疗慢性胃炎的中药新药说明书中不会再笼统地将适应症标注为慢性胃炎，而会分别注明疗程、合并用药等。严格意义上，笼统的适应症类似于含有“尚不明确”的意思。因此，《指导原则》并非只适用于中药新药的评价标准，也是已上市中药评价的重要参考。

药味剂量或明确。药味及剂量是中医临床处方的不可缺失的内容，也是“三结合”体系中的基础证据。正因如此，缺失剂量的药品说明书无疑影响中医对中成药的认知，或许是需要坚持“守正”的重要内容。不过，公开剂量可能增加社会对已上市中药再评价的参与度。尽管该药品说明书系经核准并按照要求印制，但并不妨碍患者依《民法典》主张侵权责任。适应症的不准确是否属于药品缺陷尚无法律规定，但当引起贻误病情、导致损害时，患者可以主张赔偿权利是没有异议的。

中药企业责任重。《指导原则》中强调申请人要根据药物和疾病特点，拟定临床研究，因此《指导原则》不能作为“公式”套用。在一起行政诉讼中，原告以宫颈糜烂作为一款中药新药适应症研究，申报生产时，因临床已经将宫颈糜烂作为生理或病理改变不再视为单独适应症，审批部门据此作出“不批准”决定，一审二审法院均维持该决定。不过，目前已上市中药、化学药制剂中确有仍将宫颈糜烂作为适应症的品种，甚至有药物适应症就是单一的宫颈糜烂。此类情形如放任自流，一是难以进入主流医疗市场；二是反映出企业对药品安全性有效性的保证能力不足；三是可能导致民事纠纷。

★★★ 结语 ★★★

“三结合”并非证据体系，而是证据要求，药品审评也不是对证据进行审评，而是对申请人按照要求获取证据进行整理、数据处理、论述等形成的申报资料进行审评。随着新的中药临床指导原则陆续发布，将对符合中药特点新药的评价形成引导，并促进近万个已上市中药品种的再评价，从这方面来看，中药产业仍然任重道远。

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