青霉素的发现者弗莱明曾说道：“对抗菌药物的滥用可能会导致对抗菌药物耐药的突变株的选择和繁殖。”近年来随着我国“限抗令”的实施，逐年增长的细菌耐药曲线已得到有效控制，今年10月，十三部门还联合发布了《遏制微生物耐药国家行动计划（2022-2025年）》。不过，我国细菌耐药形势依旧严峻，如果不及时采取行动，将会面临对一些耐药细菌感染“几乎无药可用”的困境。

趋势  抗耐品种潜力巨大

中商情报网研究显示，近年来我国系统用抗细菌药物市场规模呈总体上升趋势，由2016年的1599.98亿元上升至2019年的1697.81亿元，年复合增长率为2.86%，呈平稳增长趋势；2020年，受疫情等因素影响，销售额一度下滑；2021年，疫情影响逐渐减小，销售额开始恢复增长至1302.17亿元。预计2022年，我国系统用抗细菌药物市场规模将达1468.51亿元。

得益于全球对新型抗菌药物研发的大力支持，近年来抗菌药物注册与受理数量显著提升。药智网数据显示，近年来我国抗细菌药物的申报与获批数量均呈显著上升趋势，2021年抗菌药物批准数量同比增长超六成。抗细菌药物批准数量增速明显，大有赶超申报数量之势，释放了我国重视抗菌药物研发上市的强烈信号和解决临床用药需求的决心。目前，抗多重耐药菌的创新品种研发蓝海已获得相关产研单位的高度关注。随着抗菌新药的陆续上市，抗菌药市场结构正悄然发生改变。

根据弗若斯特沙利文市场研究数据，近几年我国抗多重耐药菌感染药物市场规模迅速增长，除2020年外，多重耐药性革兰氏阳性/阴性菌抗菌药物近几年的总治疗天数均呈上升趋势。弗若斯特沙利文对我国2022-2030年的市场规模预测结果显示，未来几年我国临床使用多重耐药性革兰氏阳性/阴性菌抗菌药物的比例将逐年上升，2030年将分别占总抗菌药物市场比例的8.6%和33.6%。

目前，我国上市品种中存在大量早期进入市场、生产企业过多的过度重复品种。以系统用抗菌药为例，截至2022年11月20日，我国有21101个批准文号共计908个上市品种，其中，14614个批准文号共320个品种的生产企业超过20家，有56个品种的生产企业超过50家。而从前七批国家集采情况看，42个系统用抗菌药集采品种中，有25种为生产企业超过20家的过度重复品种。对此类企业来说，应当具有危机警觉意识，及时调整盈利主体，尽早向改良剂型、扩展儿童（尤其是婴幼儿和低龄儿童）适应证、研发复方制剂等路径转型。

现状  广谱抗菌长居首位

2021年1月，《柳叶刀》杂志发表的一篇基于我国医疗机构数据的最大规模门诊处方抗菌药物调查研究显示，我国门诊开具的处方中，抗菌药物仍以广谱品种为主，约20.0%的处方中含超过一种抗菌药物，广谱抗菌药物占所有剂次的80%左右。中商情报网调查研究显示，2021年我国抗细菌药物市场份额中，排名前五位的头孢类、青霉素类、大环内酯类、碳青霉烯类和喹诺酮类品种几乎全部为广谱抗菌药，市场份额总占比达86.29%，这与上述文章研究结论相吻合，说明我国抗菌治疗仍以广谱抗菌药为主，广谱/窄谱抗菌药物的市占比与现阶段临床需求相一致。

在不乏窄谱抗菌药的环境下，广谱抗菌药仍然备受青睐，除了得益于广谱抗菌药物应用时间较长和相关制药企业的合理市场布局外，还与临床应用的相对优势有关：首先，抗菌疗法在国内临床应用数十年，已形成一套不成文但具有治疗效果保障的处方选择规则，这使得临床药师的长期用药习惯不易仅因为窄谱抗菌药物的耐药率更低而将广谱抗菌药大量替换；其次，窄谱抗菌药物因高选择性，使得其研发成本相当高昂，因此企业需要设定比同治疗领域广谱品种更高的价格才能收回研发成本。在DRG/DIP在全国范围落地执行，医疗机构严控费用支出以及大量抗菌药物被集采的背景下，选择高价的窄谱抗菌药物无论对医疗机构还是患者来说，都不是最经济的用药选择；此外，对于细菌感染的患者而言，很难在短时间内精确判断感染源为何种细菌。因此，要在短期内控制感染，临床医师对于初诊患者会倾向于使用作用靶点更多、选择性更低的广谱抗菌药。

广谱抗菌药物因具有多个作用靶点而成为初诊患者和救治水平相对较低的二级及以下医疗机构的主要用药选择。而窄谱抗菌药物因其选择性高，在干预时可以降低患者的其他非致病菌株产生耐药的风险，这是广谱抗菌药物所不能比拟的。由此可见，对细菌感染患者进行抗菌药物干预时，用药选择应该视患者具体情况而定，对于已知致病菌株的患者来说，应以窄谱抗菌药为首选，而非对所有患者均使用广谱抗菌药作为初始干预用药。

对策  多管齐下激励研发

由于研发难度大、周期长等原因，新型抗菌药物的价格远高于已上市多年的同适应证品种。以同为医保乙类药品、且均可治疗复杂性皮肤和皮肤软组织感染的利奈唑胺和康替唑胺为例，以成人2周最大推荐治疗周期计算，康替唑胺片的费用为6608.00元，利奈唑胺片的费用则为864.64元。从产研角度而言，高难度的研发路径和高昂的研发投入与创新品种的市场定价是对应的，但从绝大多数医疗机构和患者角度来说，耐药率更低、不良反应更少等优势在巨大的成本差面前难免相形见绌，因此，激励新型抗菌药物研发需要多管齐下：

1.明确创新品种临床定位。抗菌疗法的特殊性使得新型抗菌药物相比于老旧品种，仅在降低耐药发生率以及不良反应发生率等中间指标方面显现出其优势。在全球抗击微生物耐药的背景下，使用耐药风险更低的品种是具有前瞻性的用药选择，但目前我国临床多将新型抗菌药物作为一线老旧抗菌药物治疗无效后的接续选择，即二线用药，这与鼓励研发新型抗菌药物的初衷相悖。因此，为了保障创新品种上市后有足够的应用空间，应提高信息透明度，明确创新品种的临床应用场景，便于研发单位按临床实际需求调整研发方向，避免造成研而无用、研而不用的情况。

2.优化抗菌药物价值评估框架。现阶段基于医疗保障支付方角度的国家医保谈判准入的药物经济学测算框架无法充分量化新型抗菌药物的价值，新型抗菌药物在降低耐药风险和避免细菌的大范围群体传播等方面的价值应该得到重视。因此，应该从更广阔的全社会角度更合理、更精确地评价抗菌药物的价值。对于医保准入而言，笔者建议将新型抗菌药物与罕见病药物一同视为“稀有资源”，适当提高医保支付阈值，提高创新品种准入成功率。

3.创新支付方式。医保准入可以将患者端的药品费用降低50%以上，但保基本的属性使得医保准入并非创新药物市场竞争的最佳选择，探索多样、更全面的支付方式是当务之急。2022年7月，北京市医保局发布《关于印发CHS-DRG付费新药新技术除外支付管理办法的通知（试行）》，提出满足相关条件的创新性药品、医疗器械、诊疗项目可通过申报获得除外支付。该办法是我国政府部门探索创新药物医保准入外支付方式的首次尝试，也预示着我国正在探寻创新支付方式，在合理控制患者疾病负担的同时，激励创新药物研发上市。除了DRG除外支付，美国、英国以及欧盟各国还设有最低价格保证、打包付费、新技术附加支付等政策，由政府买单让具有显著创新性的药物获得更多的报销，这些方法可为我国探索抗菌药物创新支付方法提供借鉴。此外，还可以鼓励商保、社会组织等共同承担费用。

4.解决鼓励研发与“限抗令”的矛盾。2012年8月，号称史上最严“限抗令”的《抗菌药物临床应用管理办法》正式实施，明确抗菌药物临床应用实行分级管理，根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为非限制使用级、限制使用级与特殊使用级。按照规定，医生开具含抗菌药物的处方时，必须根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者才能应用抗菌药物。自该办法实施至今，相关部门接续颁布多个规范抗菌药物管理与使用的文件，对院内抗菌药物使用的约束力度只增不减。

不过，需要引起各相关部门注意的是：一方面，“限抗令”将抗菌药进行三级分类，明确规定各类抗菌药物的使用场景。但细菌感染患者的救治需要视患者病情灵活给药，因此需要具有一定弹性的用药标准，不可“一刀切”；另一方面，目前部分抗菌药物品种已存在明显的耐药问题，但由于抗菌药物使用被纳入公立医院绩效考核，医疗机构为了合规不得不按规定在给定的分级中选择，这可能会使抗菌治疗效果大打折扣；另外，我国鼓励新药研发上市，但严苛的限制使用要求对新型抗菌药研发单位来说是绕不开的顾虑。

从《遏制微生物耐药国家行动计划（2022—2025年）》中，我们看到“全国二级以上医疗机构门诊抗菌药物处方和住院抗菌药物医嘱的适宜率均达到75%以上”等重要指标，也明确了“将临床价值高、患者获益明显、经济性评价优良的抗微生物药物按程序纳入医保支付范围”“重点加强孕产妇、儿童、老年人等特殊人群适用抗微生物药物的研发，进一步加强中成药等可替代抗微生物药物的研发”等任务，相信各项措施的推进都能助力当前问题的解决。

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