创新改变世界，是企业发展的永恒动力。在医药界，创新是必由之路和投入重点。但是，并非每个创新项目都有市场、价值和销路。只有解决临床痛点和刚需的产品才有市场、才有核心竞争力。那些追新求异的产品，即使有再多的专利发明和创新光环，如果没有更好的临床数据，即使获准上市也得不到市场和客户（医生和患者）的认可。

笔者留意到，虽然有一些企业面临新药上市就开始亏钱，但仍有一些被跨国公司看中的创新药，高价卖出海外开发和营销权，获得了资本市场的青睐和市值的强力支撑。

［识局］  瞄准临床痛点开辟新空间

按照以往的数据，第一个上市的FIC新药，通常很受欢迎并有很强的定价权，能获得较高的市场占有率；后来出现的Me-Too药品没有先发优势，只能以较低的价格少量分食先发药物的市场份额。麦肯锡曾经比较分析过上百种新药，首发新药10年后平均占有40%的市场；第二、第三个上市的会递减其市场份额，越晚上市的市场机会越少。

要想后来居上，必须是Me-Better产品，而且要有充足的、有说服力的临床证据，尤其是头对头的对比数据，通过有效的学术推广，才能PK胜出，占据市场领先地位。 

Me-Better后来居上

降血脂的重磅药之王辉瑞的立普妥（Lipitor）就是这样一款产品。立普妥只是第五个上市的“他汀药”，比默沙东和诺华等同类药品更晚上市。但是，凭借后续几百个临床研究和对比试验，获得医学临床界的认可，从而牢牢将自己锁定为同一治疗领域的领军产品，成为首个年销售超百亿美元、首个累计销售过千亿美元的超级重磅药。

首发药被次新药替代的另一个案例是胃药中的H2受体阻断剂雷尼替丁和西咪替丁。最初，Sk & F首推西咪替丁，并成为当年屈指可数的“重磅炸弹”之一。此后，GSK研发了雷尼替丁，联合罗氏进行销售。由于雷尼替丁临床数据好，药效强10倍、副作用少，很快就成为市场热销药品，把西咪替丁远远甩开，连续多年成为市场最畅销的处方药。

这两个案例说明，市场更欢迎疗效更好的新药，首发药可以被次新药替代，关键看疗效。

向跨国药企卖权益

新药研发公司数目众多，每家公司都在“烧钱”。只有极少数能像贝达药业这样，能够凭借一个新药品种连续几年销售增长和获利，并顺利成为A股“创新药研发第一股”。尽管后续也有不少新药研发公司的研发产品进入临床Ⅱ期或Ⅲ期并顺利IPO，但也有不少公司目前股价跌破发行价。若上市产品短期内很难盈利，又没能获得后续融资机会，那么公司会出现现金流不足。

事实上，也有少数公司的研发项目能获得跨国药企认可，跨国药企愿意花重金买断其中国以外市场权益。这类公司的股价会比较坚挺，或有机会在不同的资本市场双重或三重挂牌。

［前排］  国际买家为何伸出橄榄枝

过去十年，中国新药研发成果不断涌现，与国外大药厂合作的案例也越来越多。据不完全统计：2016年中国企业License-out（对外授权）事件仅发生10件，披露交易金额仅3.2亿美元；到2021年，中国企业License-out事件发生53件，披露交易金额超过140亿美元。2022年上半年，达成License-out项目共28起，包括20项创新药/新技术交易项目，交易总金额累计超过55亿美元。

解析几个比较成功的License-out案例，可以看出中国创新药产品进入国际的巨大市场潜力，以及探索怎样的产品最受国际买家青睐。

百济神州  跨境合作最活跃

百济神州是跨境合作最活跃的药企之一，也是国际化程度最高的新药研发公司。其在美国纳斯达克、港交所和上交所三地挂牌，又先后与新基（后被施贵宝收购）和安进战略合作。更与诺华签订大单，转让PD-1项目替雷利珠单抗从而获得22亿美元潜在合约金和6.5亿美元首付；另一项涉及29亿美元的产品转让/合作开发合同涉及TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益，首付金额3亿美元。

重磅药泽布替尼（Brukinsa）更是捷报不断。泽布替尼已于2019年11月获得美国FDA批准，第一个适应症是用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，目前已经获得较好的销售业绩：2021年全球销售额为2.18亿美元；2022年前三季度全球销售额达3.89亿美元，今年销售额有望翻倍。泽布替尼上个月又在欧洲获批新适应症。

在头对头对比伊布替尼试验中，泽布替尼更胜一筹，有望成为比首发产品伊布替尼更有效和安全的药物。这对百济神州而言是非常重要的里程碑成就，将有机会分食250亿美元（2030年预计销售额）BTK抑制剂市场。目前艾伯维和强生占有市场最大份额，而泽布替尼凭借更好的安全性，有望拿下三分之一甚至半壁江山的市场。关键看其后续临床数据、新适应症拓展以及海外营销团队的能力。

康方生物  创授权最高金额

不久前，康方生物与美国Summit公司签署了一项价值50亿美元的巨额合作协议。此次交易总金额创造了国产创新药海外授权的记录。康方生物将授予Summit在美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化依沃西（ivonescimab，PD-1/VEGF双抗）的独家许可权。

依沃西是一款全球领先的自主创新产品，已进入临床Ⅲ期，亦在ASCO 2022会议上对外展示其潜力的临床数据。在针对EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与当前标准疗法培美曲塞和含铂化疗相比，依沃西联合化疗能显著提高中位无进展生存期（mPFS）。针对PD-（L）1 和含铂双药治疗失败的NSCLC患者，依沃西联合多西他赛治疗显示mPFS为6.6个月，而当前标准疗法多西他赛的历史对照mPFS为4.5个月。

传奇生物  Ⅰ期数据拿大单

传奇生物是金斯瑞旗下的全资子公司，其CAR-T产品凭借其高效而巧妙的内部孵化和医生主导的临床POC研究数据，就赢得几家跨国大药厂的青睐。2017年12月，强生以首付3.5亿美元、后期里程碑及销售提成6.5亿美元获得独家许可和合作协议。根据传奇生物与强生达成的合作协议，中国权益两家按7:3分成，海外权益按5:5分成。双方合作五年多，已经取得相当不错的进展和互惠双赢的效果。

2022年2月28日，FDA正式批准传奇生物/强生的CAR-T疗法Carvykti（ciltacabtagene autoleucel，西达基奥仑赛）上市，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤。由于临床数据较好，作为第2款BCMA CAR-T，Carvykti的定价为46.5万美元，比百时美施贵宝的BCMA CAR-T（定价为41.95万美元）略贵。

传奇生物有这一跨境合作及大药厂背书，还剥离了子公司，又独立在美国纳斯达克上市，目前市值已超过80亿美元。

传奇生物当初作为CRO公司金斯瑞内部孵化的子公司，很难预料到会这么快收到强生这么好的橄榄枝。2017年6月，ASCO最后一天的压轴闭门会上，传奇生物向全球制药界同行和专家公布了自研CAR-T产品Ⅰ期临床数据：35名接受治疗的多发性骨髓瘤患者中，33人（94%）在治疗后2个月获得临床缓解，总缓解率为100%。在最早接受治疗的19名患者中，14名达到了严格的完全缓解，1名为部分缓解，还有4名患者得到非常好的部分缓解。据了解，最早接受治疗的患者生存已超过1年，而且达到了健康人的生活状态。

这就是自主创新的魅力，尽管有人会质疑临床数据的真实性，但强生的尽调结果和后续的鼎力支持证明了传奇生物产品经得起临床验证。当然，传奇生物后续的发展，还有赖于新适应症和联合治疗的开拓以及市场推广。

锐格医药  临床前即被锁定

锐格医药与礼来的许可合作签单15亿美元，由于是临床前项目而超乎人们想象。 

2021年12月，锐格医药宣布授予礼来代谢病领域产品的专利许可。合作开发涉及产品是一天一次、生物利用度较高、依从性高的糖尿病口服药，主要靶点为GLP-1R。但该产品的开发尚未进入临床阶段。

礼来在临床前阶段就签单合作，显然是要提前卡位，保持在糖尿病治疗领域的地位。据有关专利数据库不完全统计，全球医药界在GLP-1/GLP-1R领域竞争激烈，截至2021年底，专利申请量有2万件，美国有专利申请量超过7000件，中国相关的专利申请量约1200件。全球领军企业有诺和诺德、赛诺菲和礼来。预计到2029年，GLP-1R全球市场规模可望超过300亿美元。

据双方达成的协议，礼来首付5000万美元，总金额可达15亿美元。这刷新了国内临床前项目合作开发和技术转让的历史记录，即使放眼全球也是很慷慨的合作交易。

大公司通常针对至少有临床Ⅱ期数据的项目才敢下血本。对于还未进入临床阶段的项目，交易价格会比较低，因为风险较大；除非是得到严格论证的靶点和作用机理、有非常大的市场潜力和商机，大药厂才会下重金。但是，通常合同金额高但首付金不高，毕竟这个阶段的产品失败率高。

GLP-1R是2型糖尿病最为有效的治疗靶点之一，而口服药取代注射类多肽产品又是全球制药业数十年探索的热点。正是锐格医药在口服小分子GLP-1R竞争中打出了差异化，早期验证结果有可能做出口服、一天一次和有较高生物利用度的产品，才被礼来相中。

［Tips］  “出海”羊皮书

纵观中国生物医药企业创新药“出海”和跨境合作成果，笔者归纳以下几个关键点：

1.有创新性和有特色的产品，会受到国际大药厂的追捧。

2.不是所有新药都有国际化运作空间，而是需要具备自主创新、有很好的全球化专利保护、临床数据经得起同行审议和临床验证的特质。

3.鉴于国内药厂目前的资金实力和国际化队伍，涉及大型临床试验以及后期商业化运作的项目，可考虑走跨境合作道路。通过共担风险和成本，分享成功后的收益。

4.企业要有强大的BD专业人才和团队，善于捕捉商机及合作伙伴，并谈成双赢的合作条款。

5.是否从头到尾独自做（包括在海外建厂和自主营销），要看产品潜力、自身资金和团队实力，一般企业最好不要冒这种风险。

6.建议已上市的生物科技研发公司要重视海外合作伙伴，把资金更多地花在有特色的新产品开发和临床验证上，而不是大笔花在圈地、硬件和建厂上。并且，要做好市值管理和后续融资，因为即便上市了，融到的资金也会花完。

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