自被发现的四十多年以来，艾滋病病毒已夺去3500多万人的生命，时至今日，其感染人数仍高达3800万。作为全球具威胁力的公共卫生挑战之一，毋庸置疑，艾滋病在严重危害人类健康和生命安全。

在缺乏高活性抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）的情况下，艾滋病毒感染的特征是CD4+ T淋巴细胞数量稳步减少，可影响中枢神经、心血管、消化、内分泌和泌尿生殖系统。同时，致病性和机会性菌群引起的并发症可导致细菌、真菌和病毒并发感染。

理论上，HIV病毒生活周期的每一步，包括粘附、融合、逆转录、整合、翻译、蛋白剪接、糖基化、装配、芽生和释放都可以成为抗艾滋病药物的作用靶点，几十年来，国际社会为应对艾滋病付出了不懈努力，将服务范围不断扩大。

齐多夫定领头

1987年3月，全球第一款治疗艾滋病的药物齐多夫定（AZT）被FDA批准上市，由英国wellcome公司（即如今的GSK公司）推广。齐多夫定最早是1964年合成的抗肿瘤药物，因效果差而被弃置， 1985年研究人员发现这一药物分子在培养的人体细胞中能抑制HIV病毒的复制，后来发现其在晚期艾滋病患者的临床试验中疗效很好。

上世纪90年代末，齐多夫定作为抗艾滋病药物的领军者，引出一批新的可以控制HIV病毒复制的药物，随后抗病毒药物不断被研发并应用于临床。比如：拉米夫定（3TC）、奈韦拉平（NVP）、依非韦伦（EFV）等，这些都是最早的“鸡尾酒疗法”中的药物雏形。

鸡尾酒疗法破局

1996年，高效联合抗反转录病毒治疗的出现是人类治疗与控制艾滋病的里程碑，中国工程院外籍院士、华裔艾滋病研究专家何大一提出艾滋病新疗法——通过3种或以上抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病以减少单一药物的抗药性、最大限度地抑制病毒复制，何大一将这种疗法命名为“HAART”，即“高效抗逆转录病毒治疗”，俗称“鸡尾酒疗法”，从此艾滋病毒感染不再是“死刑判决”，艾滋病逐渐转化为可防可控的慢性传染病。

1996-2012年，随着鸡尾酒疗法问世，药物研发呈现多样化，后来人们将研发重点放在高耐药屏障、抗病毒效果以及更好的患者耐受性等多个方向并开发出多种药物，如：恩曲他滨（FTC）、利匹韦林（RPV）、达芦那韦（DRV）等。很多药物在抗病毒效果、耐药屏障、低副作用等方面取得了一定进展。其中恩曲他滨是对抗艾滋病毒最成功的药物之一，在美国，有超过94%的艾滋病毒感染者服用该药。

组合与长效药探索

基于“鸡尾酒疗法”理论，GSK于1997年推出了首个组合疗法Combivir（拉米夫定+齐多夫定） ，随后组合疗法成为了主流，多个药企也相继推出自家的组合疗法。吉利德在2006年推出的替恩依Atripla（EFV/FTC/TDF），是首个三合一复方的鸡尾酒疗法药物。

2012-2020年为抗艾药物研发的一个新阶段，注重以剂量小、抗病毒效果好、耐药屏障高、面向多种耐药患者选择以及日服单片剂便捷为主的多合一药物，在雷特格韦（RAL）出现后，又一种重磅药多替拉韦（DTG）问世。2018年，吉利德新一代的“三合一”抗艾药物必妥维(Biktarvy)被FDA批准上市。

2020年至今，抗艾药物的研发集中在依从性好、更高耐药性、更强的抗HIV效果、更便捷更长效的多合一药物。

2022年2月，GSK控股的ViiV Healthcare公司的Cabenuva获批上市，Cabenuva （Cabotegravir and Rilpivirine）为双药方案，其批准标志着Long-Acting Injectable （长效注射剂）正式进入可用状态。Cabenuva是全球第一个完整的、长效的HIV治疗方案，只需每月1次注射给药，将用药时间表从365天变成了12天。10月，ViiV Healthcare宣布，欧洲药品管理局（EMA）已受理Cabotegravir长效注射剂（CAB LA）的营销授权申请（MAA）：用于暴露前预防性用药（PrEP），以降低性获得HIV-1的风险。在预防HIV方面，启动治疗后，Cabotegravir长效注射剂每2个月注射1次，全年仅需注射6次。8月22日，吉利德宣布其注射用HIV药物Sunlenca（Lenacapavir）已获得欧盟委员会批准，用于耐多药的艾滋病成人患者。这款药物每年只需2次用药就能控制HIV病毒。

总之，目前抗HIV药物主要包括一些常规的靶点抑制剂，也有一些针对新靶点和作用机制开发的药物，包括衣壳抑制剂和单克隆抗体抑制剂以及组合用药策略，全世界医药工作者还在继续努力、潜心研究，期待获得更大的突破。

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