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NASH新药留白机会醉人引躁动

发布时间:2022-12-01 12:12:55作者:肖明来源:医药经济报

NASH即“非酒精性脂肪性肝炎”,是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一种。NASH可逆转为非酒精性肝脂肪变(NAFL),也可能恶化进展为肝硬化,若进展成肝硬化,则无法逆转,此后患者肝癌的发病风险陡增——这也是NASH被称为“沉默的杀手”的原因。


再受资本关注


NASH曾被资本寄予厚望。

2018年11月,高盛曾预测,伴随着吉利德、Intercept Pharmaceuticals、艾尔建和 Genfit的临床Ⅲ期试验结果的相继公布,2019年将成为“NASH年”。

彼时,NASH相关的公司在2018年纳斯达克生物技术指数中表现良好,市场正期待着这个领域能有新药跑出,成就一个新的大市场。

然而,“NASH年”并没有来,反而是坏消息抢先一步。先是吉利德宣布了selonsertibⅢ期临床的失败。而后陆续有更多的Ⅱ、Ⅲ期NASH新药宣布终止研发。虽然期间也有一些好消息传出,例如Zydus Cadila的Saroglitazar在印度获批用于NASH的治疗,成为全球第一个,也是目前唯一一个NASH领域的治疗药物。但全球NASH药物的投资依然不热。

近几个月来,关于NASH新药研发的消息不断,又一次引起了资本市场对这个领域的关注。

先是7月,Intercept Pharmaceuticals曾在NASH领域被FDA拒绝的奥贝胆酸再次向FDA递交NDA申请,其依据是Ⅲ期临床新中期分析的积极结果——奥贝胆酸在意向性治疗(ITT)人群中达成试验主要终点。到了8月底,Poxel公告宣布,其氘代R-吡格列酮(PXL065)治疗NASH的Ⅱ期DESTINY-1研究达到主要终点,Poxel还将根据此数据,开始准备向美国FDA递交NDA。

进入9月,连续多个NASH新药研发有了最新进展。

Akero Therapeutics的efruxifermin取得重要进展,其24周试验显著改善了NASH患者的肝纤维化。受消息刺激,当天Akero股价增长136%。

Alnylam和再生元也宣布了共同开发的NASH新药ALN-HSD的最新情况,从Ⅰ期临床的初步数据来看,ALN-HSD表现出令人鼓舞的安全性和耐受性,预计今年末将开展Ⅱ期临床。

Inventiva的lanifibranor虽然没有宣布研发新进度,但却宣布了一项新的合作——Inventiva和正大天晴签订许可和合作协议,开发和商业化lanifibranor,用于治疗大中华区的NASH和潜在的其他代谢疾病。

即便火热的市场也会被现实泼冷水,9月30日,Intercept宣布奥贝胆酸治疗NASH相关代偿性肝硬化的Ⅲ期REVERSE研究未达到主要终点。然而,全球医药投资人一直紧盯NASH药物的最新进展,可见对NASH的重视。2022年下半年也似乎开启了NASH研发新机。


市场空白巨大


NASH领域如此受到资本市场的关注,是因为这个领域存在着巨大的未被满足的临床需求。

NAFLD的患病率在逐年增加,来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示,普通成人B超诊断的NAFLD患病率近10年间从15%增加到31%以上。预计到2030年,全球NAFLD患病人数将达到24.3亿人,NASH为4.8亿人;中国的NAFLD患病人数也将达到2.78亿人,NASH达4600万人。此外,NAFLD还与代谢综合征、2型糖尿病、动脉硬化性心脑血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。

然而,NASH却是少数没有任何标准疗法的常见病。虽然近年来各国相继更新指南,但对于NASH的干预途径主要是通过结合健康饮食和体育锻炼进行减肥;如果患者在3~6个月后依旧没有明显改善,则需考虑药物和手术的间接治疗。药物治疗方面,各国指南根据人群和临床经验制定,结论略有不同。如维生素E、吡格列酮、二甲双胍、利拉鲁肽等药物,由于疗效证据和副作用的问题,在欧、美、日和中国的指南中推荐程度不一。

而且美国FDA、欧盟EMA和中国NMPA尚未批准针对NAFLD和NASH的药物上市。

综上所述,NASH领域存在着巨大的未被满足的临床需求。这个主流市场正在等待一个获得“入场券”的突破者。


新药努力突破


前面提到,2019年以来,陆续有不少制药企业宣布终止了NASH领域的新药研究。例如在丙肝领域取得巨大成功的吉利德,在NASH领域却接连遭遇失败(Selonsertib、Cilofexor、Px-104、Simtuzumab均终止在Ⅱ、Ⅲ期临床);诺华的LMB763、LCQ908停在了Ⅱ期临床,Cenicriviroc走得远些,但也因Ⅲ期临床中期考核未达到终点指标而提前终止了。

有统计显示,Ⅱ期以上NASH新药管线有三分之一失败了。失败的主要原因是无效与副作用,这与NASH复杂的致病机理有关。

NASH与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等均相关。因此,各药企在NASH领域开发了针对不同靶点机制的药物,包括PPAR激动剂、FXR激动剂、GLP-1类似物、THR-β激动剂、FGF19/21类似物、DGAT/FASN/ACC抑制剂、抗炎/抗纤维化等。前面提到的lanifibranor是PPAR激动剂,efruxifermin是FGF19/21类似物,ALN-HSD则是靶向HSD17B13基因的siRNA药物。

国内企业在NASH领域领先的歌礼布局了FASN抑制剂、THR- β激动剂、FXR激动剂的3款单药及3款固定剂量复方制剂。其中,FASN抑制剂ASC40处于临床Ⅱb期,THR-β激动剂ASC41正在美国进行临床Ⅱ期试验。

众生药业也积极布局不同靶点的NASH药物,包括国内首个获批临床的Pan-PDE抑制剂治疗NASH新药ZSP1601,已完成Ⅰb/Ⅱa期;ZSP0678则是PPAR激动剂,已完成Ⅰ期临床;另外还有临床前的ZSYM008(CCR2/CCR5双重拮抗)和RCYM001(THR-β激动剂)也在火热接力中。

微芯药业的PPAR激动剂西格列他钠片用于NASH并伴有甘油三酯(TG)升高和胰岛素抵抗的Ⅱ期临床也正在进行中。进度相似的还有东阳光的FXR激动剂HEC-96719。

总的来说,众多的NASH新药靶点中虽然此前大多有失败案例,但依然有努力突破者。


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